马东来，主任医师，教授，博士生导师。医院学会罕见病分会理事。担任《临床皮肤科杂志》、《中华临床免疫和变态反应杂志》编委和《国际皮肤性病学杂志》通讯编委。负责国家自然科学基金、北京市自然科学基金等多项基金。专业特长为各种疑难、少见和重症皮肤病的诊断和治疗，遗传性皮肤病的临床和研究工作。共发表学术论文篇，以第一作者在NEnglJMed发表文章7篇。
孤儿药是指用于治疗、预防或诊断某种罕见病的药物或疫苗。孤儿药因其受众较小，药物的注册和研发常有相应的扶持政策。皮肤罕见病种类众多，本文选取了皮肤科感染性皮肤病、代谢性皮肤病、自身免疫性皮肤病及遗传性皮肤病中的数种代表性疾病，并针对疾病的发病机制、治疗药物和治疗机制进行综述，以期能提高对皮肤科罕见病及孤儿药的认识。（点击文末“阅读原文”可直接下载全文高清PDF）
罕见病既可由基因突变导致，也可是罕见的癌性疾病、传染性疾病、退行性疾病、免疫性疾病以及代谢性疾病［1］，引起患者死亡或导致慢性病程。各国对罕见病有不同的定义，通常需要考虑疾病发病率、严重程度及是否存在替代治疗方案。大多数罕见病为遗传性疾病，目前有约~种罕见病，患者约占全世界人口的6%～8%［2］，而其中仅种可治疗。“孤儿药”是指用于预防、诊断、治疗罕见病的药品。某种药物作为孤儿药需要考虑疾病的严重程度和临床需求，若疾病严重影响生活质量或生命，现阶段又无可替代治疗的其他药物，或新近研发的药物有显著的临床疗效，则现有的或在研的治疗药物往往被指定作为孤儿药。因药物研发过程复杂，耗资耗时巨大且成功率低，而罕见病患者数量又少，其产出不足以支持药物的研发，因此研发新药比较困难，目前常通过拓展现有药物在罕见病中新的治疗作用来达到其临床治疗的目的，能应用于罕见病治疗的常见药品也可作为孤儿药注册［3］。
本文对4种不同类型的罕见皮肤病，即感染性皮肤病利什曼病(cutaneousleishmaniasis,CL)、代谢性皮肤病卟啉病、自身免疫性皮肤病Churg-Strauss综合征(CSS)及遗传性皮肤病Hailey-Hailey病(HHD)的临床表现、发病机制和药物治疗进展等进行综述。
1 利什曼病
该病是由利什曼原虫感染引起的一种皮肤病，主要分布在中东、北非和南美地区，全球每年共70万~万例新发感染，中国也偶有报道。根据利什曼原虫毒力的不同及宿主免疫反应的差异，本病的临床表现呈病谱样，包括黏膜利什曼病(mucosalleishmaniasis,ML)、复发性利什曼病(leishmaniasisrecidivans,LR)、局限性皮肤利什曼病(localizedcutaneousleishmaniasis,LCL)、弥漫性皮肤利什曼病(diffusecutaneousleishmaniasis,DCL)。ML、LR和LCL表现为皮肤黏膜局限性溃疡及结节，有自愈倾向，DCL表现为皮肤黏膜及受累软骨的广泛糜烂脱落［4］。本病的诊断主要依靠组织病理、培养和分子生物学诊断技术，目前PCR是CL最敏感的检查方法，RT-PCR已应用于利什曼原虫种的鉴定。
利什曼病发病依赖T细胞介导的免疫应答，CD4+和CD8+T细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、巨噬细胞，以及γ干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死因子α和白细胞介素-12(IL-12)等细胞因子均参与疾病的发生。
传统利什曼病的治疗药物包括葡萄糖酸锑钠、两性霉素B及其脂质体、巴龙霉素、烷基磷酸胆碱等。但不良反应大、治疗费用高、疗程长等因素均限制了这些药物的广泛应用。米替福新(miltefosine)是新近批准用于利什曼病治疗的孤儿药，能通过口服给药，安全性更好。
米替福新的化学名为十六烷基磷酸胆碱，是一种烷基磷酸胆碱类药，对皮肤黏膜及内脏利什曼病均有治疗效果，于年获美国FDA批准用于治疗12岁以上的利什曼病患者。该药通过抑制蛋白激酶B影响脂质代谢通路，作用于寄生虫细胞膜，同时与糖基磷脂酰肌醇锚定基相互作用，引起细胞凋亡，从而产生抗利什曼原虫活性。该药口服吸收相对缓慢，半衰期为30d，治疗剂量需＞2.5mg/d，总剂量一般＜mg/d［5］。其主要不良反应为消化道症状，包括厌食、恶心、呕吐、腹泻，与油腻食物同服可减少这些不良反应［6］。口服米替福新与常用药物如葡萄糖酸锑钠、喷他脒、两性霉素B脂质体注射液药物相比，具有疗效好、毒性低、可口服给药等优点。
2 Churg-Strauss综合征
该病又名嗜酸性肉芽肿性血管炎，好发于40岁以上的患者，患病率为17.8/万。其临床特征包括过敏性鼻炎、哮喘和显著的外周血嗜酸粒细胞增多。本病可累及多个系统，最常受累的器官是肺，其次是皮肤。此外，本病还可累及心血管、胃肠道、肾和中枢神经系统。肺外器官中血管炎是导致并发症的发生和患者死亡的主要原因［7］。
疾病的发生主要与免疫功能异常有关，外周血单核细胞分泌大量1型辅助T细胞(Th1)的细胞因子(如IFN-γ)和2型辅助T细胞(Th2)的细胞因子(如IL-4和IL-13)，同时还可分泌IL-5，后者可刺激嗜酸粒细胞生成，还能促进成熟嗜酸性粒细胞的活化。Th1和Th2产生的细胞因子在疾病不同时期的变化可导致不同的临床表现，Th1相关细胞因子主要介导泛发性血管炎样和肉芽肿性炎改变，Th2相关细胞因子主要介导高嗜酸粒细胞血症［8］。
常规治疗包括糖皮质激素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺、来氟米特、IFN-γ等。近期已有多个生物制剂用于CSS的治疗，包括依那西普、利妥昔单抗和美泊珠单抗，主要通过其直接作用于疾病发生过程中的细胞因子、受体、共刺激因子或特殊的炎症介质发挥治疗作用［9］。
利妥昔单抗(rituximab,美罗华)是人-鼠嵌合性抗CD20单克隆抗体，该抗体可与B淋巴细胞表面的CD20抗原特异性结合，引起B细胞溶解破坏。以往该药主要用于治疗非霍奇金淋巴瘤，近期试验性地用于治疗一些对常规治疗抵抗的CSS患者。目前美罗华治疗CSS的原理尚不清楚，但绝大多数CSS患者在应用该药治疗后多个系统的症状被控制，且血中的嗜酸粒细胞数量减少。该药对以肾受累和血管炎为主要表现的患者效果较好，而对以肉芽肿为主要表现的患者疗效不佳［10］。
美泊珠单抗(mepolizumab)是一种全人源的IL-5的单克隆抗体，主要通过靶向结合人IL-5，阻断IL-5与嗜酸粒细胞表面IL-5受体α链的相互作用，进而抑制嗜酸粒细胞的生长、活化和迁移，在FIP1L1-PDGFRA融合基因阴性的高嗜性粒细胞血症、重症哮喘患者中有良好的治疗作用。近期研究证实CSS患者使用该药治疗也有效，一般在用药治疗2～3次后即可达到症状消退，在糖皮质激素减量困难的患者中，协同使用该药能协助激素减量［11-12］。
15-脱氧精胍菌素(15-deoxyspergualin)是胍立莫司(gusperimus)的合成类似物，是侧孢短小芽孢杆菌的天然产物，最初是作为抗肿瘤药物研发的，后期临床发现其对淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞有很强的免疫调节作用，在日本已被批准用于治疗糖皮质激素抵抗的排异反应。开放研究证实该药对复发性CSS治疗安全有效［13-14］，且不良反应较轻，无肝肾损害，不诱发糖尿病，仅在小部分患者中引起骨髓抑制，停药后可恢复［15-16］。
3 Hailey-Hailey病
该病又称慢性家族性良性天疱疮，是一种罕见的常染色体显性遗传病，本病主要累及间擦部位，如腹股沟、腋窝、颈侧区、乳房下区和会阴，表现为正常皮肤表面发生松弛性水疱，可见浅表糜烂、结痂及大片浸渍渗出性斑块。组织病理表现为棘层松解、基底层上方裂隙形成及棘层松解性水疱和大疱。不完全棘层松解区域呈“倒塌的砖墙”样外观。本病一般冬季减轻，夏季加重，加重因素包括出汗、辐射及皮肤感染，因疼痛、异味及皮肤破损，严重影响患者的生活质量。
本病为常染色体显性遗传疾病，由染色体3q22.1上的ATP2C1基因发生功能丧失性突变所致。该基因编码钙离子进入高尔基体转运需要的ATP-驱动钙泵蛋白hSPCA1，突变导致hSPCA1单倍剂量不足，引起细胞质内高钙水平，致表皮桥粒连接和黏着连接内的细胞连接发生改变，进而导致疾病的发生［17］。近期研究提示，氧化应激在HHD发病过程中起关键作用。在HHD中，miR-b依赖于氧化应激反应相关的机制发生表达上调，进而导致Notch1和p63的表达下调。Notch1和p63都是调节角质形成细胞增生分化的关键位点，提示氧化应激可诱导miR-b产生，进而导致HHD发生［18］。
既往常规的治疗药物包括系统和局部应用糖皮质激素、抗生素，通过抑制局部炎症反应达到控制皮损的目的，但通常不能达到满意的疗效。阿法诺肽(afamelanotide)是一种模拟α-黑素细胞刺激激素(α-melanocyte-stimulatinghormone,α-MSH)的短肽类药物，具有显著的抗氧化作用。α-MSH能增加核因子2相关因子2(Nrf2)的表达，Nrf2能调节抗氧化和Nrf依赖的Ⅱ相解毒酶在原代角质形成细胞中的表达，表明α-MSH有诱导表皮内稳态和促进氧化应激平衡的功能［19-20］。Biolcati等［21］应用阿法诺肽治疗HHD患者，16mg皮下给药1次即可使临床症状减轻，在注射60d后所有患者的临床症状全部消退。
4 卟啉病
卟啉病是罕见的遗传性代谢性疾病，发病机制为卟啉和血红素的合成障碍，导致卟啉生成过多。主要临床表现为曝光后发生严重光敏反应。此外，因卟啉经肝代谢，在疾病早期即可出现胆石症。此外，因卟啉有潜在肝毒性，部分患者后期可能因肝损害需要进行肝移植。卟啉病的治疗包括避光和防止光损害，骨髓或干细胞移植可治愈本病。口服胡萝卜素和铁剂对疾病的治疗作用有限。
阿法诺肽能有效减少卟啉病患者的光敏性，在欧盟和瑞士已批准用于治疗红细胞生成性原卟啉病及X连锁显性遗传性原卟啉症。阿法诺肽是一种人α-MSH类似物，其第4和第7氨基酸由正亮氨酸和D-苯丙氨酸取代蛋氨酸和L-苯丙氨酸。阿法诺肽通过模拟α-MSH作用，结合到G蛋白偶联黑素皮质素受体1(G-proteincoupledmelanocortin1receptor,MC1R)。MC1R广泛存在于黑素细胞中，阿法诺肽与MC1R结合后可刺激黑色素形成，并使黑色素合成从保护性较差的褐黑素转为保护性较强的真黑色素。真黑色素具有光保护性，能吸收和散射可见光和紫外光，清除自由基和活性氧。体内的α-MSH促进真黑色素的合成主要依赖于机体对UV损伤后产生的反应，而阿法诺肽促进真黑色素的合成不依赖UV照射，能持续刺激真黑色素的合成。阿法诺肽在卟啉病患者中也促进真黑色素的合成，进而提供光保护作用，使得患者在光照情况下光毒性反应减轻，恢复时间缩短，能改善患者的生活质量。阿法诺肽具有独特的生物属性包括抗酶降解，延长血浆半衰期，并增加作用的持续时间，这些特性使其成为一个强效的黑素皮质素配体。阿法诺肽作为短肽类药物，16～20mg皮下注射给药，药物半衰期为30～50min，在给药2d后，大部分活性药物成分均释放出来，10d后血药浓度检测不到，但药物持续作用时间可持续到60d。阿法诺肽耐受性良好，与肿瘤发生无关，已报道的副作用包括头痛、恶心、鼻炎和背痛等［22］。
由于治疗罕见病药物的开发成本高昂，患者数量又少，因此其开发往往受限制。根据人权，罕见病的患者与其他常见病的患者一样，也应从医学进步中获益。许多国家政府和相关机构制定了相关政策鼓励孤儿药物的研究和开发，制定法规规定药物的定价和报销。此外，积极开发现有药物在罕见病中的临床应用，也能减轻药品开发压力，充分利用现有资源治疗疾病，值得在临床工作中探索和推广。
原文刊载：《国际药学研究杂志》，44（2）-页
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