凝血异常和相应的皮肤表现

凝血障碍性疾病及其皮肤表现：病理生理学

YunyoungChang,MD,aGanaryDabiri,MD,PhD,bElizabethDamstetter,MD,aEmilyBaiyeeEbot,MD,cJenniferGloecknerPowers,MD,dandTaniaPhillips,MDaBoston,Massachusetts;Providence,RhodeIsland;andNashville,Tennessee

学习目的

在完成此次学习之后，参与者应当能够准确的描述凝血异常的病理机制，并且准确的指出相应的皮肤表现。

声明

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作者

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高凝状态会增加遗传性或获得性动静脉血栓的易感性，我们可以借由凝血级联反应加以理解。由于这些疾病的皮肤症状可以有特征性的表现，皮肤科医生在诊断和治疗病人的高凝状态时可以起到重要的作用，从而降低这些疾病的发病率和病死率。这篇综述聚焦高凝状态的流行病学特点和病理生理学机制，涉及的文章则阐述了基本的临床特征，诊断实验，以及对这些病人的管理策略。

关键词：抗磷脂综合症；抗凝血酶；凝血级联反应；冷球蛋白血症；Leiden第五凝血因子；高凝状态；高同型半胱氨酸血症；蛋白C；蛋白S；凝血素；镰刀细胞病

考虑到皮肤表现总是血管内血栓形成的早期症状，皮肤科医生在这些疾病的早期诊断、重点排查，以及疾病治疗中扮演着关键的作用。血栓事件非常重要，其中静脉血栓栓塞（VTE）如深静脉栓塞（DVT），肺栓塞（PE），以及动脉栓塞如急性冠脉综合症，休克，外周性跛行，都是发病率和死亡率的主要病因1，2。最近一项研究坚持追踪了血栓事件八年后的预后情况，它发现静脉血栓病人的死亡风险比对照组高出四倍1。

作为Virchow三角的一部分，高凝状态是血栓形成事件中的一项危险因素3-6。理解凝血级联反应的生理病理学机制，可以帮助患者更好的理解遗传性或后天获得性动静脉血栓形成的过程（HSs,Table1）。

凝血级联反应

要点：

止血过程同时由外源性及内源性凝血途径所调节，是保护脉管系统的主要机制。

止血是促凝和抗凝因素之间一项复杂的平衡，同时为理解遗传性和获得性高凝状态提供了基础。

当宿主受到损伤之后，抗凝与促凝因素的正常静息级联反应得到激活，产生血小板栓子和纤维素凝块，保护着脉管系统的完整性。生理性的外源性和内源性凝血通路（Fig1）是这个过程中的两个彼此交汇的网络，由逐步激活的血浆丝蛋白酶及其辅助因子介导。炎症和修复的过程，包括白细胞在损伤部位的聚集，也是这个复杂的宿主防御机制中的一部分7，8。

外源性的凝血过程是启动凝血的主要途径。损伤内皮细胞暴露出组织因子（TF），使循环因子VII（FVII）自激活为FVIIa9。FVIIa-TF复合物剪切FX为其活性形式FXa。特别需要注意的是FXa在外源性和内源性途径中都是关键酶。之后，Fxa连同FV形成凝血酶原酶，后者能将凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶剪切纤维素原为纤维素，从而启动凝血块的形成7。

内源性凝血过程由激活接触系统而促发，包括FXII，FXI，血浆激肽释放酶（PK），和高分子量激肽原（HMWK）。FXII和HMWK与受损的内皮细胞下的负电荷接触，从而激活FIX为FIXa。FIXa与其辅助因子VIII（FVIII）共同起作用，激活FX为FXa，最终导致血栓的产生和凝血块的形成8。

凝血过程在三个层面达到平衡。首先凝血酶转变为抗凝因子，并与一种内皮锚定糖蛋白血栓调节素（TM）结合；这种复合物失去了凝聚纤维素原的作用。凝血酶-TM复合物快速剪切并产生活化的蛋白C（APC），后者与内皮细胞或血小板表面的辅助因子蛋白S结合。凝血酶-TM复合物通过使FV和FVIII水解失活，阻止凝血酶的继续形成。其次，包括组织因子途径抑制剂（TFPI），C1抑制剂，和抗凝血酶ATIII的循环蛋白酶抑制剂使凝血因子失活，达到阻止损伤组织邻近的凝血块继续扩大的目的（Fig1）8,10-12。最终，凝血酶依赖的凝血酶激活的纤溶抑制物（TAFI）的激活阻止了血凝块内部的纤维溶解。止血过程中促凝和抑凝因素的失衡会导致出血过度或血栓形成。

遗传性高凝状态

要点：

有多种遗传性高凝状态存在，它们通过多种机制增加了血栓形成的风险。

莱顿第五因子（FVLM）突变是最常见的遗传性高凝状态疾病。

莱顿第五因子的突变

莱顿第五因子的突变（FVLM）是最常见的原发性HS，在人群中的发病率大概在5%到15%15。白人中FVLM的杂合体比例大概在5%，但在其他族群中则少见13。FVLM是常染色体显性遗传病，源于FV基因上的一处点突变，将鸟嘌呤转变为腺嘌呤，从而将APC三个剪切位点中的一个，把位上的精氨酸取代为谷氨酸（ArgGln）。生理状态下，FV是FXa的辅助因子，可使凝血酶激活，并被APC剪切和降解。在FVLM中，突变的FVa对APC的产生降解抵抗，使得凝血级联反应强于正常反应而持续激活，结果产生了过量的凝血酶和纤维蛋白14，15。发生原发和继发性的VTE的风险在杂合子突变体要升高3到6倍，而在纯合子突变体中是30到倍17。其他报道的血栓形成的表现包括脑静脉、肠系膜静脉、门静脉以及术后血栓形成，以及妊娠流产18。

凝血酶原GA突变

凝血酶原GA突变是第二常见的原发性HS。它在总人群中大概有1.1%到3%的发病率19-21，并且使静脉血栓形成的风险增加了3倍17。这种疾病是发生在凝血酶原基因3’非编码区第核苷酸位点的一种常染色体显性遗传突变。由于发生了鸟嘌呤到腺嘌呤的替换，导致了血浆循环凝血酶原的增加，凝血酶随之增高22。

抗凝血酶III的缺陷

ATIII是丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族的一个多功能成员，主要在肝脏合成，其半衰期大概在2.4天23。它是一种天然的抗凝血蛋白，能够灭活多种凝血因子，包括凝血酶（FIIa）和FXa，以及较少量的FIXa，FXIa和FXIIa。

抗凝血酶III缺陷（ATIIID）是一种不太常见的常染色体显性遗传病，在普通人群的发病率低于0.02%到0.2%，而在血栓性疾病患者中发病率为3%到5%24-26。ATIII基因位于染色体1q23-25，已经有超过种不同的ATIII基因的突变类型被报道出来27。绝大多数的突变是杂合体，并且可分为两型。I型是定量型缺陷，主要由于抗凝蛋白的低水平。II型则为定性型的，存在正常数量的抗凝血酶，但出现了功能异常27。例如在肝素或凝血酶结合区域可能出现了突变。纯合体ATIIID是一种罕见并且在子宫发育中近乎致死性的疾病。

值得注意的是，ATIIID也可以是后天获得，通常是由于凝血过程增加导致ATIII的消耗量增加（如弥散性血管内凝血、重症损伤/昏迷，心肺旁路，或微血管病溶血性贫血），内皮损伤（如溶血尿毒综合征），或骨髓移植后病人的静脉闭塞性疾病28。合成障碍的情况多见于慢性肝脏疾病，然而蛋白丢失常继发于肾病综合征、腹水、蛋白丢失的胃肠炎。此外药物会通过促凝效应（如肝素诱导的血小板减少）或非特异性的蛋白合成受损（如l-天冬酰胺酶）的方式引起获得性ATIIID。

蛋白C和蛋白S的缺陷

蛋白C和蛋白S的缺陷是常染色体显性遗传的基因缺陷，存在多种杂合体突变类型。杂合体蛋白C缺陷存在于大概0.2%到0.5%的总人群中，其中2%到5%的病人存在VTE29-31。杂合体蛋白S的缺陷存在于少于0.1%到0.3%的人群中。他们同样被区别为定量（I型）和定性（II型）缺陷。如上所述，APC与血小板表面的蛋白S结合，使FVa和FVIIIa失活，导致凝血酶产量增加和凝血状况。

获得性蛋白C和S的缺陷在患有肝脏疾病的病人中常发生，这可能涉及合成障碍、维生素K的缺乏、华法林的使用、妊娠、性激素治疗，以及一定的慢性疾病，例如HIV52。

高同型半胱氨酸血症

同型半胱氨酸是在含巯基的氨基酸进行鸟氨酸代谢中形成的，其在血清水平的升高伴随着动静脉血栓形成的风险增高33。遗传性高同型半胱氨酸血症（HH）源于同型半胱氨酸通路上的酶蛋白的突变。最常见的形式为在甲基四氢呋喃还原酶基因的核苷酸序列上，第位从胞嘧啶错义突变为腺嘧啶，将缬氨酸转变为甘氨酸，导致了受热易分解的变异体的低功能化，以及同型半胱氨酸水平的升高34。较为少见的是胱硫醚-β-合成酶的突变导致的HH的发生，该酶的缺失引起了先天性高胱尿酸尿35。HH也使心血管事件的风险升高35，36，以及静脉血栓相对风险值提高2到4倍；而当与FVLM共表达时，相对危险度将会达到20倍57。获得性HH多由肾脏或甲状腺疾病、吸烟、年龄以及维生素B12,B6或者叶酸缺乏而引起。

HH是如何促进血栓形成的机制仍不甚清楚，然而一些文献显示了内皮细胞功能紊乱的作用，其中包括受损的红细胞依赖性的血管弹性和血流状态的调节能力受损、炎性介质的增加，和内皮细胞抗血栓形成功能的丢失。通过抑制关键抗氧化酶和打破氧化还原状态来提高血管的氧化应激能力，是这些分子机制的核心环节。

镰刀红细胞病

镰刀红细胞病是一组常染色体隐性遗传性溶血性贫血。它由单核苷酸的突变，将β血红蛋白基因第六位上的缬氨酸取代为谷氨酸，导致了缺氧时血红蛋白S的形成，使得后续血红蛋白多聚化40。酸中毒和低氧会导致血红蛋白四聚体的异常聚合，形成一种易碎的、倾向于溶血的镰刀形红细胞，后者容易吸附着在内皮细胞表面40。红细胞逐渐停驻在更小的血管，导致了血管的阻塞、缺血以及组织坏死。此外，研究表明凝血活化是镰刀红细胞病的一项主要特征，表现为TF的表达增高，凝血激活的标志物上调（包括凝血酶原片段1，2和凝血酶：抗凝血酶复合物41，42），自然抗凝血蛋白的去除，以及异常的纤溶作用40，43，44。

获得性高凝状态

要点：

获得性高凝状态的病因包括药物作用、蛋白诱导的疾病，以及广泛的系统性疾病。

对获得性高凝状态的采集病史和高度警觉怀疑，对合理诊断和处理是非常必要的。

华法林诱导的皮肤坏死

华法林是广泛使用的抗凝剂，具有抑制维生素K依赖性的凝血因子合成的作用，包括FII、FVII、FIX和FX，以及蛋白C和蛋白S。华法林诱导的皮肤坏死（WISN），或是更少见的华法林诱导的肢端静脉性坏疽，在华法林使用者中是罕见的并发症，有0.01%到0.1%的发生率45。机制上认为可能与中介因子半衰期的不同有关。蛋白C比其他凝血因子的半衰期更短（6-8小时），会在治疗的开始几天比FX和FII（半衰期2-5天）更早被清除。因此在华法林使用的最初24到72小时，存在一个相对的高凝期46，如果没有一个充足的肝素期做桥梁，在初始使用华法林时便可能导致血栓形成和后续的皮肤坏死。WISN的危险因子包括蛋白C、蛋白S、FVL和ATIII的缺乏47，48，肝素诱导的血小板减少症（HIT）和恶性肿瘤49。临床上，促凝时间（PT）或是国际标准化比例（INR）被用来评估华法林的治疗效果。PT/INR与FVII高度相关，后者的半衰期也非常短（4-6小时），因此在高凝窗口期可能导致对治疗性INR的误读50。

肝素诱导的血小板减少症

HIT是以血小板减少、动静脉血栓形成的风险增加为特征的一项药物不良反应。HIT的发生率在使用肝素的病人中波动在1%到5%，在不同种类的肝素药物中有所不同51。有两种类型的HIT被描述出来。I型是非免疫介导的在治疗开始的1至2天，出现的一过性的较温和无症状性的血小板计数的下降；II型则是初始治疗的5到14天出现的血小板计数从基线水平下降50%以上，并伴有血栓形成52。II型HIT的发生是由于肝素依赖的IgG抗体结合了肝素/血小板因子4复合物的血小板FcγIIa受体，从而导致了血小板的激活和后续的凝血反应52。血小板在此过程中被消耗而计数下降，最终导致了血小板减少症。

抗磷脂综合症

抗磷脂综合症（APS）以复发性的血栓形成为特征性表现，存在多种针对磷脂结合蛋白的获得性抗体。其中最常见的包括狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体和抗β2球蛋白I抗体。原发性APS无明确的病因，而继发性APS与自身免疫反应、感染、恶性肿瘤及药物治疗等相关。血栓形成的机制包括补体激活、p38MAPK/cPLA2通路介导的血小板激活、TLR4介导的内皮细胞和单核细胞的激活、膜联蛋白A2、细胞膜的硫酸肝素，核转录因子-κB通路介导的TF和促炎性因子的上调53-55，以及损伤的纤溶反应55。APC抵抗在系统性红斑狼疮和原发性APS的病人中都有过报道56。

血栓性血小板减少性紫癜

通常情况下，血小板粘附于暴露的内皮下结缔组织的超大血管性血友病因子（VWF）多聚物上。血浆蛋白酶ADAMTS13在增大的血小板凝块中剪切VWF多聚体，从而限制血栓形成。在ADAMTS13缺失的情况下，血小板富集的微血管血栓无限制的形成，造成了TTP的发生。

TTP可能是遗传性或是获得性的。遗传性的TTP在染色体9q34上存在ADAMTS13多基因位点的纯合体突变或双杂合体突变，最终血浆ADAMTS13的功能缺失或显著下降58，59。获得性的TTP是由于靶向ADAMTS13的自身IgG抗体。相关药物的报道，包括噻氯匹啶和氯吡格雷57。HLA-DRB1*11已经被确认是获得性TTP的高危因素61。

冷球蛋白血症

冷球蛋白血症是指血清中存在的单一或复合免疫球蛋白，它们在室温低于37℃时开始改变构象并沉淀下来62。病理生理学机制对此尚知之甚少，但推测与血管炎和血管病变有关。低温析出是由于IgM-IgG免疫复合物的溶解度下降，从而在小血管壁沉积并激活了补体级联反应。这导致了小动脉和毛细血管的堵塞和血栓形成。补体碎片，例如C3a和C5a，可作为炎症的化学趋化因子，最终引起了血管炎63。

根据免疫化学成分的不同，冷球蛋白血症被分为三个亚类（表II）。I型冷球蛋白血症（占病例的10-15%）包括单一的寡克隆的免疫球蛋白，通常是IgM，与淋巴增殖性疾病相关，例如巨球细胞血症和多发性骨髓瘤。I型冷球蛋白血症很少有类风湿因子的活动，并且在体外不引起补体激活。II型（占30-60%）和III型（占30-40%）冷球蛋白血症存在类风湿因子的活动，包括免疫复合物多克隆IgGs和单克隆或多克隆的IgM64。这种情况下常合并感染，包括病毒性肝炎C（HCV），自身免疫病和肿瘤性疾病65。冷球蛋白血症在慢性HCV的病人中发病率达到30%-50%，但只有10%和15%的临床病人有临床症状64。此外，HCV蛋白在疾病相关的病理机制上可能有直接作用66，67。

冷纤维蛋白原血症

冷纤维蛋白原血症是由于冷蛋白仅在血浆而不能在血清中析出而导致的罕见疾病68。底物是由纤维素，纤维蛋白原和纤维素降解产物和白蛋白、血浆蛋白以及免疫球蛋白形成的冷的、不可溶的混合物。冷纤维蛋白原和凝血酶形成凝血块，并在血浆4℃时可逆性的沉淀析出，但在回温至37℃时溶解。这种沉淀导致中小动脉的血栓聚集69。它最常与潜在的炎症性疾病、感染、以及恶性肿瘤相联系，但家族性原发性病例有报道与常染色体显性遗传有关70。此外血管阻塞的皮肤表现也较为常见71。

制动

制动增加了血栓的风险，可能是由于影响到了静脉血流的状态。许多因素可能导致制动，包括卧床休息、长时间的旅行、骨折、石膏固定、神经肌肉损伤以及外科手术72。

肥胖

肥胖是血栓形成的一项重要可变的危险因子，在两性中都会增加VTE的风险至2到3倍73，74。一项最近的meta分析结果显示相比较于体重指数，腹型肥胖是VTE更强的危险因素75。肥胖者发生血栓形成的风险与纤维蛋白原、FVIII、FIX或是D二聚体的水平没有明显关联74。然而在VTE妇女中发现，肥胖确实会增加的凝血酶生成、大量的纤维蛋白原和凝血酶原水平76。总之，还需要更多关于这方面的机制研究。

肿瘤

纵观所有肿瘤，VTE的风险增加了7倍，而在某些恶性肿瘤中这种风险则上升至28倍77。在所有VTE的事件中，18%是肿瘤相关并由多种因素共同导致。肿瘤细胞通过多种途径引起血液凝固，包括促凝血、纤溶和促凝集活动，释放促炎症和促血管生长因子，并且通过粘附因子直接与宿主血管和血细胞作用。越来越多的证据证明止血系统元素在产生和增强血管生成、细胞存活以及肿瘤转移中都有着直接的作用77，78。

怀孕

孕期妇女患静脉和动脉血栓的风险都明显升高。与非孕期妇女相比，动脉血栓栓塞的风险增加3到4倍79，80，VTE的风险增加4到5倍（产后为20倍）81。怀孕期间，VTE事件的发生率是动脉血栓形成的4倍多，其中80%为DVTs（20%为肺动脉栓塞）82。

机制是多方面的，包括高凝血状态，激素诱导的静脉容量和外流的下降，子宫导致的机械性的阻塞，以及流动性下降83。正常情况下孕妇常伴有促凝因子VII、VIII、X、VWF和纤维素原的浓度升高，以及游离蛋白S的下降84，85。血浆纤溶酶原激活物抑制剂1的水平增高了5倍，而凝血酶生成的指标也升高了。这些改变在受孕时便开始发生，产后还会持续8周以上84，85。这提示着高凝状态在孕产期逐步演进并存在的，使孕妇在生产过程中的出血减少。

药物

许多药物会增加血栓形成的风险，包括华法林和肝素（如上所述）、口服避孕药、5-氟尿嘧啶、沙利度胺类似物、抗血管生成药物，以及表皮生长因子受体抑制剂86。表III总结了报道过的具有潜在诱导血栓生成的药物，以及可能的机制。简要而言，口服避孕药增加血栓形成的风险，主要是通过增加FVII、FX、血浆纤溶酶原和纤维蛋白水平，而降低抗凝血酶和蛋白S的水平来实现的。凝血过程与由血浆纤溶酶原激活物抑制剂I的下降而导致的纤溶活动的增加相互持衡。血栓形成可能继发于局部的血管壁损伤，或者其他风险因子，如肥胖74、高龄和吸烟。低剂量的雌激素带来止血因子的轻度变化87，88。5-氟尿嘧啶可通过破坏抗氧化剂防御能力和产生氧化氮这一短效的氧自由基而导致内皮细胞的损伤。自由基增加了脂质的过氧化反应和内皮细胞膜的损伤。而自由基增加了脂质的过氧化反应和内皮细胞膜的损伤，继而血小板发生聚集89。沙利度胺和雷利度胺可增加VTE的风险，特别是与大剂量的地塞米松联合使用时90。其中的机制可能是多方面的，包括血小板的激活、血栓调节素替代物的作用91，增加了FVIII，以及对APC的获得性抵抗作用92。其他药物诱导的HS是多种多样的，甚至远超这篇综述的范围。

总之，存在许多种遗传性和获得性的HS，通过分析凝血级联反应中的因子变化可以帮助我们理解病情。详细的用药史、家族史和体格检查，特别是特异性的皮肤表现，可以辅助对HS的诊断。其中莱顿第五因子缺乏是最常见的遗传性HS，但是临床医生也应做到对其他情况的高度警惕。

JAmAcadDermatol;74:-92.?bytheAmericanAcademyofDermatology,Inc.

（主题负责人：冉玉平；审校：马英；翻译：申晨，医院）

凝血障碍性疾病及其皮肤表现：诊断检查和治疗

GanaryDabiri,MD,PhD,ElizabethDamstetter,MD,YunyoungChang,MD,EmilyBaiyeeEbot,MD,JenniferGloecknerPowers,MD,andTaniaPhillips,MD

遗传性和获得性高凝状态均表现为非特异的临床表现，例如瘀点、紫癜、网状青斑和溃疡。详细的病史和体格检查对于诊断上述疾病至关重要。遗传性高凝状态既可出生后发病也可后期发病，而获得性高凝状态通常后期发病。诊断性研究以明确凝血级联反应中缺乏或缺陷机制。治疗上主要为抗凝治疗和创面处理。本文深入分析了高凝状态患者的临床表现、诊断和治疗方案。（JAmAcadDermatol;74:-.）

关键词：凝血因子ⅤLeiden突变；高凝状态；高同型半胱氨酸血症；青斑样血管病变；蛋白C缺乏症；蛋白S缺乏症；易栓症；血栓形成；溃疡；华法林坏死

缩略词：

AB：白色萎缩

APC：活化蛋白C

APS：抗磷脂综合征

AT：抗凝血酶

ATⅢD：抗凝血酶Ⅲ缺乏症

DVT：深静脉血栓形成

ELISA：酶联免疫吸附试验

FVL：凝血因子ⅤLeiden

FVLM：凝血因子ⅤLeiden突变

HIT：肝素相关性血小板减少症

HS：高凝状态

INR：国际标准化比值

LE：下肢

LMWH：低分子量肝素

LV：青斑样血管病变

PCR：聚合酶链式反应

PT：凝血酶原时间

PTT：部分凝血活酶时间

SCD：镰状细胞病

TTP：血栓形成性血小板减少性紫癜

VTE：静脉血栓栓塞症

高凝状态（hypercoagulablestates,HSs）患者即使给予充分的预防治疗，其动静脉血栓形成率与常人相比仍明显增高。除了大血管血栓形成，HSs可导致微血管血栓，表现为多种非特异皮肤表现，最常见的为下肢（lowerextremity,LE）溃疡。但是，HSs必须要与引起皮肤溃疡的其他疾病相鉴别。LE青斑样血管病变（Livedoidvasculopathy,LV）是主要的需与HSs相鉴别的疾病。LV典型表现为LE复发性网状紫癜，可伴有白色萎缩（atrophieblanche,AB）1。AB可由LV引起，也可由慢性静脉机能不全引起，使得诊断更加棘手。许多HSs与LV的发生有关（见表Ⅰ）。本文旨在综述HSs和皮肤科门诊及住院部最常见的血管病变的皮肤表现。

高凝状态的皮肤表现

要点

高凝状态的不同皮肤表现

青斑样血管病变的组织学表现

瘀点

瘀点为针尖大小（≤3mm）、压之不褪色的红色斑疹，是由皮肤小血管的红细胞外渗引起。非外伤引起的瘀点，预示血小板减少症、血管炎、或抗凝治疗所致。外伤引起者，如果血小板计数低或凝血功能异常，瘀点表现与损伤程度相关。但是，血小板计数和凝血功能正常者，外伤后或急性静脉压增高时也可出现瘀点2。对于瘀点，一般无需诊断性检查。在某些情况下，皮肤活检有助于排除隐匿性血管炎。进行额外血小板减少症的相关检查是需要的。

紫癜

紫癜为压之不褪色的红色或紫色斑疹，或稍突起皮面的丘疹，直径数毫米至数厘米。同样，紫癜提示真皮或皮下血管的红细胞外渗2。“可触及性紫癜”不具有诊断意义，虽然可触及的皮疹通常提示血管病变（见图1）3,4。低凝和高凝状态均可表现为紫癜，一般通过病史、体格检查和实验室检查（如部分凝血活酶时间、凝血酶原时间）可进行鉴别。低凝状态通常表现为外伤部位不可触及的紫癜（如瘀斑）。HSs初起表现为网状紫癜，或不完整的网状血管背景下的星状紫癜2。网状紫癜需与多种疾病相鉴别，提示可引起微血管闭塞的系统病变，需要进一步的全面检查5。皮肤活检显示血管炎（血管壁炎症、红细胞外渗、纤维素样坏死、或白细胞碎裂）、血管病变（不伴有炎症的血管壁异常）、或血管闭塞（血管腔内血栓、或动脉粥样硬化）6。暴发性紫癜为紫癜皮损扩大、融合，形成大疱，表现为血性大疱，继而皮肤坏死和表面黑痂。

网状青斑

网状青斑（Livedoreticularis,LR）是呈红色至紫色的花边样、网状扩张静脉，为静脉血流缓慢所致（见图2）。典型者好发于下肢，寒冷环境下加重；特发性LR，遇暖后消退，但病久后斑纹可持续不退。虽然LR可为寒冷条件下的皮肤生理表现，但有时LR提示上游的动脉或微动脉闭塞，例如血管痉挛、或血管管腔闭塞（继发性LR）。影响血管紧张度的神经系统疾病也可导致LR2,6。

LR患者的系统检查取决于病史和体格检查3,7,8。树枝状青斑是指有模式固定的血管扩张、循环破坏的花边样斑疹，遇暖不消退。此皮疹提示系统疾病预后不良2。取皮损周围发白的皮肤行病理检查，显示血管病变或血管炎、红细胞沉积、管腔内血栓、或动脉闭塞，可为潜在疾病的诊断提供参考。

青斑样血管病变

青斑样血管病变（Livedoidvasculopathy,LV）是与高凝状态相关的综合征，可表现为下肢和足部网状青斑或紫癜基础上形成的伴有疼痛的穿凿溃疡，愈后留有白色萎缩（萎缩性星状白色瘢痕，边缘可见毛细血管扩张和含铁血黄素沉着；见图3）2,10。LV的诊断包括一系列HSs相关的检查，并考虑是否存在结缔组织病1,11。无破溃皮损的组织学表现为管腔内血栓、血管壁透明样变及缺乏血管周围炎症改变（见图4）6。直接免疫荧光显示真皮血管纤维蛋白、补体和免疫球蛋白沉积12。

溃疡

许多原发性和继发性HSs可表现为静脉或动脉性溃疡。下肢静脉性溃疡好发于“绑腿区”（足踝中部至小腿中部），表现为肉芽组织上纤维素样物质沉积，伴有不同程度的疼痛。通常伴有可凹陷性水肿、静脉曲张、皮肤脂肪硬化症以及含铁血黄素沉着。慢性静脉机能不全可由长期站立、以及反复发生的原发或继发HSs相关的浅表及深在静脉血栓导致，许多HSs均可表现为静脉性溃疡4,11,13-17。

动脉性溃疡好发于外侧踝或趾骨远端，表现为痛性、穿凿样溃疡，伴有紫癜边缘和显著黑痂18。受累下肢发白，动脉搏动减弱。上游动脉闭塞可由动脉粥样硬化、血管痉挛、潜在的系统疾病或合并症引起。组织学表现为血管炎或血栓形成；胆固醇栓子可见腔内裂隙6。

不典型的、未愈合的创面，特别是不伴有静脉或动脉机能不全的下肢溃疡，应及时进行HSs相关疾病检查，包括冷球蛋白血症、冷纤维蛋白原血症、以及抗磷脂综合征（antiphospholipidsyndrome,APS）4,19,20。潜在HSs患者可发生钙化防御，导致伴或不伴肾脏衰竭的慢性痛性溃疡21。楔形活检可见真皮、皮下中小型血管钙化和继发性血栓形成22。

遗传性高凝状态

要点

高凝状态可分为遗传性和获得性两类

纯合子突变导致新生儿期暴发性紫癜，可致死

杂合子突变病情较轻

白色萎缩是青斑样血管病变的常见表现

凝血因子ⅤLeiden突变

临床表现：凝血因子ⅤLeiden突变（FactorVLeidenmutation,FVLM）可表现为上述非特异的皮肤表现，包括LV。FVLM通常后期发病。如果患者首次发生血栓栓塞在50岁前，并有皮肤溃疡表现，应考虑FVLM的诊断23。

实验室检查：患者表现为上述临床特征，除了FVLM相关检查，还需进行高凝状态相关的检查（见表Ⅱ）。聚合酶链式反应（polymerasechainreaction,PCR）以明确是否存在FVLM。皮损周围组织活检采取窄、长椭圆形的切除，包括真皮网状层和皮下组织24。如果患者表现为非对称性下肢水肿，有必要进行超声检查，以排除深静脉血栓形成（deepveinthrombosis,DVT）。

治疗：无血栓形成病史并无症状的FVLM不建议常规长期使用抗凝剂。急性血栓形成者给予华法林治疗，以期达到国际标准化比值（internationalnormalizedratio,INR）2-3，连续3-6个月，并辅以肝素治疗25。抗凝治疗疗程取决于对静脉血栓形成（venousthromboembolism,VTE）复发和抗凝相关性出血发生风险的评估25。不建议术前常规筛查FVLM或其他血栓性疾病。但是，患有已知血栓性疾病的患者，应在围手术期给予预防性抗凝治疗26。目前尚无证据显示早期诊断降低血栓发病率或死亡率，所以具有家庭史的患者应个体化考虑是否进行疾病筛查检测。如早年出现反复血栓形成，且有FVLM家族史的患者，应进行相关检查，因为他们可能需要终生应用抗凝剂23。皮肤溃疡应根据创面护理的基本原则进行处理。包括促进肉芽组织形成、减轻炎症反应、以及维持适宜的湿度平衡27。

凝血酶原G突变

临床表现：凝血酶原基因突变的临床表现包括下肢触痛性红斑、溃疡性丘疹、踝部水肿、LV、以及AB28,29。凝血酶原G突变的皮肤表现需与下肢慢性静脉机能不全、动脉粥样硬化性外周动脉病、血管炎、以及坏疽性脓皮病相鉴别29。

实验室检查：PCR检测以明确凝血酶原基因核苷酸位点是否存在特异突变。除了检测突变位点，还需进行HSs相关检查（见表Ⅱ）。如有必要，超声检查以排除DVT。

治疗：患者早年或复发性血栓形成，需长期给予华法林抗凝治疗。皮肤溃疡根据上述的创面护理基本原则进行处理。有报道皮损处给予依诺肝素可有效治愈28,30。

抗凝血酶Ⅲ缺乏症

临床表现：皮肤表现不常见。早年发生复发性静脉或动脉性血栓形成提示可能存在抗凝血酶Ⅲ缺乏症（antithrombinIIIdeficiency,ATIIID）31。有报道指出，新生儿暴发性紫癜与遗传性ATIIID相关32。

实验室检查：如怀疑该病应进行抗凝血酶原（antithrombin,AT）试验。结果异常需至少复查一次，并考虑对家属进行检测33。复查前肝素和维生素K至少停药1周，因为会分别导致结果假性降低或增高33。诊断遗传性ATIIID需要排除一切有可能的获得性ATIIID疾病34。

治疗：无血栓形成史患者，无需长期使用抗凝剂。因为42%发生DVT的ATIIID患者与一过性危险因素相关，例如手术。对于高风险患者注意给予DVT预防性治疗十分关键，包括ATIIID患者术后长期给予DVT预防性治疗35。术前不能进行预防性治疗时，应给予AT浓缩物，使活化部分凝血活酶时间（activatedpartialthromboplastintime,aPTT）达到1.5-,36。反复形成血栓的患者，需长期给予华法林抗凝治疗36。

蛋白C缺乏症

临床表现：杂合子突变性蛋白C缺乏症是一种常染色体显性遗传病，表现为后期发生DVT和浅表静脉炎。纯合子突变性蛋白C缺乏症较罕见，但是一种威胁生命的出血性疾病，表现为新生儿期迅速发生的致死性暴发性紫癜31,37,38。蛋白C缺乏症患者也表现为LV1,39,40。获得性蛋白C缺乏症表现为钙化防御，皮肤表现类似于华法林导致的皮肤坏死，如下所述。

实验室检查：健康婴儿的蛋白C血浆浓度大约为40IU/dL，青少年期达成人水平。正常成人蛋白C血浆浓度大约为65-IU/dL。血浆蛋白C浓度20-65IU/dL为轻度缺乏；1-20IU/dL为中重度缺乏；1IU/dL或未检测到为重度缺乏41。新生儿蛋白C浓度10IU/dL可无暴发性紫癜或弥散性血管内坏死。蛋白C水平可行酶联免疫吸附试验（enzyme-linkedimmunosorbentassay,ELISA）定量检测，该方法仅可检测蛋白C含量，不可检测其活性。功能性蛋白C水平可行aPTT试验检测，该方法测定给予蛋白C激活剂后形成血凝块的时间。功能性检测更有效，可鉴别蛋白C缺乏症的类型（Ⅰ型和Ⅱ型）。

治疗：新生儿急性暴发性紫癜的治疗包括新鲜冰冻血浆或蛋白C浓缩物置换、创面护理、以及低分子量肝素（lowmolecularweightheparin,LMWH）和华法林抗凝维持治疗37,38。成年暴发性紫癜的治疗包括华法林初始治疗前的肝素抗凝治疗42。据报道皮肤溃疡可给予己酮可可碱、阿司匹林以及潘生丁联合治疗40。1例报道口服氨苯砜可改善蛋白C缺乏症引起的LV39。应用LMWH和组织纤溶酶原活化因子治疗蛋白C缺乏症引起的钙化防御，取得较好疗效3,21。择期手术前，蛋白C缺乏症患者应给予充分的预防性抗凝治疗，以降低VTE风险。患者可能发生大量出血（如神经外科手术）或抗凝治疗有风险时，可给予蛋白C浓缩物治疗43。

蛋白S缺乏症

临床表现：与蛋白C缺乏症相似，纯合子突变性蛋白S缺乏症可引起新生儿暴发性紫癜37,44,45。杂合子突变性蛋白S缺乏症可引起Suddon综合征和华法林导致的皮肤坏死46-48。慢性肾病、慢性肝病、维生素K缺乏、以及弥散性血管内凝血也可引起蛋白S缺乏症21,49。有报道感染水痘后发生获得性蛋白S缺乏症引起的暴发性紫癜42,50-53。蛋白S缺乏症患者可表现为青斑样血管病变1。

实验室检查：男性蛋白S参考范围为73IU/dL，女性参考范围为63IU/dL。婴儿6个月以后达成人水平。蛋白S检测分为功能性和免疫性检查。功能性检测（aPTT相关的功能性蛋白S试验）仅可测定游离蛋白S水平。免疫检查（ELISA）可测定游离和结合性蛋白S水平54。功能性检测更有参考价值。

治疗：新生儿暴发性紫癜的治疗为新鲜冰冻血浆置换，因为目前尚无蛋白S浓缩物42。余治疗同蛋白C缺乏症。

高同型半胱氨酸血症

临床表现：一些报道显示LV患者除了皮肤苍白或发红、面颊疹和细发，还表现为同型半胱氨酸水平增高55-57。高同型半胱氨酸血症（Hyperhomocysteinemia,HHS）也是银屑病和混合型冷球蛋白血症的独立危险因素58,59。

实验室检查：正常同型半胱氨酸水平为11μmol/L。11-14μmol/L为中度升高；15-29μmol/L为重度升高；29μmol/L为极重度升高60。HHS可行高效液相色谱法或荧光偏振免疫分析法检测54,61。突发血栓性疾病的患者，应检测同型半胱氨酸水平、以及其他HSs相关检查62。如患者存在同型半胱氨酸增高，需要检测亚甲基四氢叶酸还原酶水平。

治疗：维生素B6、B12、以及叶酸可有效降低同型半胱氨酸和凝血酶水平56,63。LV皮损可给予氯吡格雷联合维生素B治疗55。为降低同型半胱氨酸水平和改善皮损，患者必须戒烟。

镰状细胞病

临床表现：镰状细胞病（Sicklecelldisease,SCD）是一种常染色体隐性遗传的血红蛋白病。SCD临床并发症包括急性疼痛发作、血管闭塞危象的发生率增高（如中风）、以及妊娠并发症64,65。SCD患者呈现给皮肤科医生的表现为下肢痛性溃疡与AB样皮损，伴与临床表现不符的剧烈疼痛24。溃疡好发于皮下脂肪较少、皮肤较薄以及血流流速低的部位（如胫前区、足背侧、跟腱、或足踝）64。患者20岁左右初发皮肤溃疡，男性比女性易发溃疡66。SCD皮肤溃疡与静脉或动脉性溃疡相似，但累及更深层组织24,64。

实验室检查：高效液相色谱法和镰状细胞病检测可诊断血红蛋白类型67。镰状细胞贫血患者出现皮肤溃疡时，需进行全血细胞计数、肾功能、尿常规、肝酶学、D-二聚体、叶酸、铁离子、维生素B12、以及同型半胱氨酸（如上）水平检测64。溃疡处活检通常为非特异表现；真皮血管内偶可见镰状红细胞64。

治疗：SCD患者的溃疡治疗原则为预防损伤（如避免外伤及静脉性或动脉性疾病治疗）、创面护理、以及继发感染治疗。SCD溃疡通常难以治愈。有报道分离性、自体、厚皮瓣移植联合高压氧和输血，可有效治疗镰状细胞贫血引起的下肢溃疡24。据报道己酮可可碱有助于治疗镰状细胞溃疡68。羟基脲治疗镰状细胞性下肢溃疡的作用不清；但是证据表明羟基脲不会导致、预防、或加重SCD患者的溃疡发生69。疼痛治疗很重要，需要到疼痛专科就诊。

获得性高凝状态

要点

抗凝剂可引起高凝状态，导致皮肤坏死

网状紫癜是微血管闭塞综合征的重要体征

华法林导致的皮肤坏死

皮肤坏死通常发生在华法林初始治疗、联合大负荷剂量肝素、或不联合肝素治疗的3-5日后。皮肤坏死好发于脂肪厚、血供差的部位，例如乳房、臀部、腹部、大腿、小腿。开始表现为疼痛、紫癜，继而发展为皮肤全层坏死。华法林坏死可加剧钙化防御。为预防该病的发生，开始华法林治疗前给予肝素抗凝治疗4-5日70。治疗包括停用华法林、肝素抗凝治疗，给予维生素K或新鲜冰冻血浆治疗，以逆转华法林作用。局部创面护理至关重要；处理方法取决于坏死范围；外科清创甚至可能需要截肢3。

肝素诱导性血小板减少症

肝素诱导性血小板减少症（Heparin-inducedthrombocytopenia,HIT）是一种药物副作用，典型表现为血小板减少、静脉或动脉性血栓形成的风险增高。皮肤坏死常见。有报道HIT引起的不伴有血小板减少的皮肤坏死。HIT的治疗包括停用肝素、给予其他抗凝剂，如来匹卢定、诺保恩泰、或利伐沙班。根据坏死程度给予相应的创面护理和外科治疗。HIT患者的临床评分系统制定如下（见表Ⅲ）71。

抗磷脂综合征

狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、以及抗β2-糖蛋白-Ⅰ抗体与HSs相关36。皮肤表现包括LV和皮肤溃疡31,72。患者常被误诊为坏疽性脓皮病，抗炎、免疫抑制治疗无效73。抗磷脂综合征的国际临床和实验室统一诊断标准见表Ⅳ74,75。如发生动脉或静脉性血栓形成，建议给予华法林治疗，并达到INR值2-3；疗程尚有争议76。

血栓形成性血小板减少性紫癜

血栓形成性血小板减少性紫癜（Thromboticthrombocytopeniapurpura,TTP）可分为遗传性、获得性、以及特发性。TTP表现为五联征：发热、溶血性贫血、血小板减少、肾衰竭、以及神经精神症状。皮肤表现包括瘀点和紫癜3,77。可疑TTP患者，抗ADAMTS13抗体阳性、血小板减少、胆红素增高、乳酸脱氢酶增高、以及Coombs试验阴性可明确诊断。TTP治疗包括血浆置换和利妥昔单抗治疗。

冷球蛋白血症及冷纤维蛋白原血症

冷球蛋白血症及冷纤维蛋白原血症的临床表现包括寒冷不耐受、雷诺现象、紫癜、LR、溃疡、坏疽、以及血栓形成导致的坏死20。检测血清中冷球蛋白时，样本应搜集和并保存在37℃。如凝集试验前样本温度降低，病变蛋白析出，可导致结果假阴性。检测过程中，在4℃下行冷沉淀试验。患有丙肝的患者经干扰素α和利巴韦林治疗，冷球蛋白血症可改善27。但是，干扰素α初始治疗时可导致病情波动。冷纤维蛋白原检测同上述冷球蛋白的测定，只是检测样本为血浆。原发性冷纤维蛋白原血症的治疗包括司坦唑、泼尼松、血浆置换、低剂量华法林，以及避免暴露于寒冷环境。

总之，HSs相关疾病的发病率和死亡率显著。HSs大多数为遗传性，也有获得性。成人HSs通常表现为LV，包括LR、溃疡、水肿以及AB瘢痕。新生儿HSs的主要临床表现为暴发性紫癜，必须快速做出诊断。治疗除抗凝治疗外，需针对诱发因素治疗。患者局部创面护理是必要的。

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（主题负责人：冉玉平；审校：耿松梅；翻译：牟妍，医院）

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