EvanW.Piette,MD,andMishaRosenbach,MD
Philadelphia,Pennsylvania环状肉芽肿（GA）是一种病因未明的皮肤反应，既往报道了许多该病的相关疾病和触发因素。本综述旨在分析目前获得的关于其发病机制的资料，综合分析GA可能相关的疾病以及提示GA的检查结果的资料，并且讨论GA潜在的触发因素。本文最后一部分提供了GA的目前的治疗方案及支持资料，为GA患者未来的治疗提供一个框架。之前的相关文章对GA的临床亚型、流行病学、遗传学和组织学等内容进行了综合论述。
关键词：环状促弹性组织溶解的巨细胞肉芽肿；环状肉芽肿；肉芽肿性皮炎
JAAD发病机制环状肉芽肿（GA）的发病机制不清。关于GA的病因既往有许多假说。然而，大多数假说仅有相对有限的证据支持。年的一项研究中，Dahl等提出，由于GA皮损通常表现为血管增厚，因此血栓或者其他血管损伤可能最终导致GA发病1。为了验证这一观点，作者对58份GA患者标本进行了研究，结果发现GA皮损处血管有免疫球蛋白M（IgM）、补体和纤维蛋白原的沉积。这一结果促使作者提出假说，认为GA的潜在机制可能是一种的Ⅲ型变态反应介导的慢性血管炎1。类脂质渐进性坏死（NL）的发病机制也有类似的假说，这两种疾病可能都和糖尿病及微血管损伤有关2。另外，一项对局限型GA患者（LGA）和泛发型GA患者（GGA）超微结构的研究发现，在4例GGA患者皮损中更易见到细胞间纤维蛋白沉积和血管周围基底层增厚3。
与此同时，Umbert等人也提出了一个类似的发病机制4。他们认为细胞介导的免疫反应是GA的发病机制，这一观点是基于他们的研究结果，其研究发现包括巨噬细胞抑制因子（MIF）在内的淋巴因子导致真皮内巨噬细胞和组织细胞隐匿起来。这些隐匿的细胞释放的溶酶体酶引起结缔组织损伤进而导致GA发生4。同一作者在另一项更深入的研究中发现，巨噬细胞和成纤维细胞的激活是GA发病的一个环节，而且他提出假说认为，他们的研究结果中发现的血管周围纤维蛋白和少许IgM和C3的沉积并不支持GA是免疫复合物介导的疾病，而更符合迟发性超敏反应继发的组织和血管改变5。一项独立的对10例早期LGA患者皮损处活检标本进行的研究发现，直接免疫荧光结果为阴性，这一结果进一步提示免疫复合物沉积并不是导致GA的原发因素6。
由于GA的病因未明，许多研究提供了一些其他证据来支持GA可能由迟发性超敏反应所触发这一假说。在一项对8例GA患者皮肤标本的研究中，组织浸润细胞为早期辅助性T细胞，这一结果使作者认为这些辅助性T细胞通过与组织细胞的相互作用导致肉芽肿反应和GA7。年的一项研究发现，GA皮损中大量的T细胞为CD3+而且表达干扰素-γ受体8。而且作者指出，巨噬细胞分化为表达肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和基质金属蛋白酶的浸润的效应细胞，从而为后续的组织破坏和炎症反应做好准备8。Northern和原位杂交研究发现，GA皮损处胶原合成激活。在这篇文章中，作者发现低水平的转化生长因子-β和白细胞介素-1（IL-1）和-2（IL-2）的水平升高，这一结果使得他们认为，胶原合成是由辅助性T细胞通过激活巨噬细胞进而分泌成纤维细胞激活趋化因子而调控的9。他们认为，胶原合成作为GA患者的一种修复现象是很重要的。GA患者皮损中也发现局部产生IL-2，而在外周血单核细胞中并未发现这种现象10。
为了进一步弄清GA的发病机制，人们也进行了许多其他的研究。一项关于中性粒细胞迁移的研究发现，GA患者体内中性粒细胞趋化能力受损，而在体外研究没有此现象11。作者猜测，中性粒细胞趋化能力缺陷的患者中，巨噬细胞在炎症部位发挥过多作用导致GA的肉芽肿性炎症而不是化脓性中性粒细胞性炎症11。尽管嗜酸性粒细胞偶尔也会在GA皮损处出现，其更像是一个与发病机制无关的旁观者12。硫酸乙酰肝素（HS）通常依附于角质形成细胞表面，但有报道发现其在GA患者细胞间质中13。有研究发现，与LGA患者及正常人相比，GGA患者体内溶菌酶水平升高14。有报道发现，GA患者栅栏状肉芽肿外缘TIMP金属肽酶抑制剂1（胶原酶）mRNA水平升高15。这些研究在GA发病机制中的价值目前尚未知晓，确实需要更多这方面的研究。
基于电子显微镜和弹力纤维的专门研究的结果，有人提出GA真皮的基本改变是弹力纤维变性而非胶原16，17。研究发现，在许多肉芽肿性疾病（包括GA）中，弹力蛋白降解区域的巨噬细胞金属弹力蛋白酶（一种基质金属弹力蛋白酶）水平升高18。也有报道GA相关的弹力纤维破坏最终导致真皮中部弹力纤维溶解症19。这些研究研究可能为GA与环状促弹性组织溶解巨细胞肉芽肿（AEGCG）相关性提供一丝线索。
既往曾有人猜测感染是GA的一个病因，但是，到目前为止的研究均为阴性结果20。由于既往报道包括HIV、传染性肝炎、疏螺旋体等的感染因素在一些病例中触发GA发病，GA的发病可能是一种非特异性皮肤反应而非感染的直接结果。关于GA和感染性触发因素的进一步讨论见下文中。
总之，至少有一些GA亚型可能最终是由一种迟发性超敏反应导致的未知因素所引起。也许，综合考虑报道的触发因素、相关疾病和临床表现，GA有可能并非由某一单一因素引起，而是多种复杂通路最终导致疾病的发生21。GA的触发因素以及多种相关疾病在下文中讨论。
JAAD相关疾病GA可能是一种独立的特发性疾病，但是仍然有很多报道认为GA是许多系统性疾病的表现。报道最多的与GA相关的疾病是糖尿病和高脂血症，其他少许报道的相关疾病包括恶性肿瘤、系统性感染和甲状腺疾病。也有许多药物诱发GA的报道。
GA与糖尿病的相关性问题是近几十年来一直讨论的问题，有许多支持22-29和反对-33两者相关性的研究文章。年Winkelmann等人报道，20%的GGA患者同时患有糖尿病34。本研究及前后进行的许多研究都有一个重要的前提条件：“研究人群为经过第三方机构预选后的难治性病例，其只能代表整个人群中具有某个疾病的部分人群，关于两种疾病间的相关性会产生统计学偏倚”34。由于具有这一重要的前提条件，许多研究的结果提示GA与糖尿病具有相关性，其中的大多数研究来自于大型机构。年，一项包括例GA患者的研究发现，其中24例（4%）患者患有糖尿病26。在韩国人群中开展的一项综合性研究发现，在52例GA患者中有4例患有糖尿病（8%），患病率高于整个韩国普通人群中的患病率35。随后进行的一项包括61例患者的回顾性病例对照研究发现，GA患者人群中胰岛素依赖性糖尿病的发病率明显增加。同时，作者发现，LGA患者与GGA患者相比具有更高的糖尿病（DM）患病率28。有文章报道，84例GA患者中有12例（14%）患有糖尿病，其中5例患者为泛发性GA29。在一项包括52例GA患者（包括13例GGA和39例LGA）的研究中，LGA患者与对照组具有类似的糖类不耐受患病率，但是GGA患者与对照组相比糖类不耐受的患病率（77%）显著增高23。除了GA与DM相关外，许多报道发现糖尿病与其他皮肤反应性肉芽肿性疾病相关，最常见的是类脂质渐进性坏死（NL）36。
也有一些报道认为GA与DM缺乏相关性。一项包括例GA患者的研究发现，与对照组相比，GA与DM之间没有相关性31。对照组人群是银屑病患者，目前认为其可能与DM具有潜在的相关性37。另一项应用许多糖耐量标记物的研究中，16例GA患者与匹配的对照组患者之间结果没有任何差异32。另一项包括23例LGA或GGA患者的研究中，仅有一例患者被诊断为DM30。在印度，有两项独立的研究分别研究了例Ⅰ型糖尿病患者和例Ⅱ型糖尿病为主的患者，结果发现每项研究中均仅有1例患者患有GA38，39。
最后，尽管关于GA与DM之间相关性进行了大量研究，但是缺乏两者之间具有明确的相关性的证据。由于既往报道的研究经常采用不同的方法来评价糖尿病、经常不区分GA的临床亚型（或者对GA亚型采用不同的定义）、或者不评估包括年龄和并发症的可能的混杂因素，因此将来对GA与DM相关性进行研究时必须进行严格的设计和对照。糖尿病筛查价格不贵，对于具有危险因素的或者提示糖类不耐受症状的患者，内科医生应该考虑进行皮肤检查。
除了DM以外，许多其他疾病也可能与GA相关。一项最近的包括例GA患者的研究发现，80%的患者患有血脂障碍，而对照组仅有52%40。一位62岁的日本女性GA患者，GGA症状随着血脂障碍的改善也获得了改善，当然其病情改善也可能是由其他原因引起41。一些小样本研究和病例系列发现，自身免疫性甲状腺炎也可能与GA相关42-44。有同一患者同时罹患GA、Ⅰ型DM和自身免疫性甲状腺炎的报道45。其他肉芽肿性疾病与甲状腺疾病具有相关性，提示在某些患者中GA可能与甲状腺疾病相关46，47。
既往有假说认为GA可能与某种感染相关，但是这方面的研究很混杂。一项包括10例GA患者的小样本研究并未在分子生物学水平或培养水平发现任何细菌、分枝杆菌或真菌感染的证据20。一项对18例既往诊断GA的患者进行的寻找巴尔通体的类似研究也获得了阴性结果48。许多欧洲的研究曾认为GA与疏螺旋体感染相关。在一项此类研究中，GA患者尿液中检测的伯氏疏螺旋体DNA明显高于对照组49。另一项研究中，通过动聚焦显微镜检查发现，例GA患者中有例有疏螺旋体感染的证据50。还有一项研究发现假菊形团在GA患者中常见，其可能提示欧洲GA患者易发生犬波氏螺旋体病51。年，Winkelmann发表了一个合并结核病的GA病例（皮损组织的PCR研究显示结核分枝杆菌阴性）21。作者认为GA发病并非感染结核分枝杆菌,，而是机体对结核分枝杆菌的免疫反应表现21。值得注意的是，结核感染引起的结核性或肉芽肿性反应可能会模仿GA的表现。既往也有病毒感染与GA相关的报道，一例合并慢性丙肝病毒感染的GGA患者在接受干扰素-α治疗后皮损好转52。类似地，一例合并慢性乙肝病毒感染的GGA患者在接受干扰素-α治疗后皮损也好转，皮损活检标本行PCR检查发现乙肝病毒DNA阳性53。
为了证明GA患者可能发生“奇怪后遗症”危险的假说，Dahl对32例就诊于梅奥诊所的GA患者进行了至少20年的随访研究。研究发现，大多数GA患者自愈，身体健康且普遍没有发生其他奇怪的疾病54。最近的一项研究发现GA和眼葡萄膜炎之间没有相关性（与之前一项报道结论相反），对于无症状的GA患者并不推荐常规进行眼科筛查55，56。也曾有报道GA与结节病和Sweet综合征发生有关57-59。
曾有报道认为GA与各种恶性肿瘤的发生具有相关性，但是最近的一项关于这一主题的综述发现，并没有证据表明两者之间的因果关系60。这些报道包括诊断肿瘤5年前发生的GA、和肿瘤并发的GA以及肿瘤发生27年后发生的GA。既往报道的与GA相关的恶性肿瘤包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、白血病、内脏肿瘤（尤其是腺癌）61-71。这些患者多为60岁以上的老人，其中报道了许多GA亚型72。两项旨在证明GA与恶性肿瘤相关性的研究得出结论认为两者并没有相关性72。在这一问题上，专家共识仍然建议临床医生对年老的GA患者或者不典型的、广泛的或难治性GA患者进行恶性肿瘤筛查60，66。需要更多的大样本的对照研究来证明GA与上述的疾病之间是否真正具有相关性。
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