临床特征
钙化防御在早期阶段，表现为局限性病灶，如皮肤红斑、紫癜或网纹青斑等。随着疾病的进展，缺血性改变会引起紫罗兰色的斑块或硬结，伴有不易缓解的疼痛，进而逐步发展为皮肤溃疡。溃疡病灶通常表现为黑色焦痂，易于继发感染。由局部伤口引起的败血症被认为是最常见的死亡原因。疼痛是躯体性疼痛，可能出现在皮肤损伤之前，并且常伴有触觉感觉过敏等。
钙化防御好发于腹部、臀部和大腿等较柔软、富含脂肪的组织，然而，手指和阴茎等部位的坏死也常常被报道，损伤远端通常可触及血管搏动。虽然以皮肤和皮下组织损害最明显，但是骨骼肌、脑、肺、肠、眼睛和肠系膜的血管均可受累。
约50％的病人致残乃至长期卧床，超过70％的患者溃疡严重，需要住院治疗，而且持续疼痛、厌食、失眠和抑郁常会进一步降低其生活质量。
钙化防御患者皮肤损伤
诊断策略
钙化防御的发病机制不甚明确，缺乏其诊疗的指南及共识。现阶段国际公认的诊断标准主要是基于临床症状和组织病理学特征。
梅奥诊所提出将其划分为主要和次要标准来进行分类诊断（表1）。当皮肤出现网状青斑改变及痛性溃疡时应考虑钙化防御的可能。但是由于缺乏特征性改变，钙化防御早期常被忽视，确诊时通常已处于疾病晚期，虽然予以积极的干预，但疾病仍呈进行性发展，且进展迅速。不仅患者伤口迁延难愈，长期饱受疼痛折磨，且预后不佳，死亡率高。
然而钙化防御的早期诊断面临诸多困难，一为早期皮损不典型，二为皮肤活检适应症掌握困难。因此，开展多方面的诊断方法有助于早期筛查。
aND=未做
b皮肤活检标准：主要=小动脉中膜钙化和内膜纤维组织增生伴皮肤坏死；次要=血管外钙沉积或脂肪组织或真皮小动脉血栓形成
c临床标准：主要=坏死性皮肤溃疡被覆硬化斑块或在脂肪丰富的组织包括腹部血管、乳房、臀部和大腿的无溃疡的硬化斑块；次要=网状青斑或出血性斑块或出血性大疱
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高危因素
钙化防御易见于维持性透析患者，其次是非透析的肾功能不全患者以及肾移植患者，各个年龄段均能发病。本病多见于女性，男女比为1：3。
Nigwekar等分析了近年来发表的有关钙化防御危险因素的病例报告及观察性研究，其中所涉及的高危因素包括：糖尿病、肥胖、自身免疫性疾病、长期使用糖皮质激素或免疫抑制剂、应用华法林或大剂量碳酸钙、维生素K缺乏、蛋白C或蛋白S缺乏、低蛋白血症、皮下注射胰岛素或肝素等等。这些研究揭示了某些因素与钙化防御发展之间的联系。但是鉴于这种疾病的少见性，个体研究往往受到限制，因此容易受到样本大小、人口多样性和选择偏倚的限制，导致其证据力度不够。
目前国内尚缺乏相关临床数据，需要进一步进行大规模多中心的流行病学研究，来明确高危因素，以期对可疑患者早期筛查。
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影像学检查
影像学检查在诊断钙化防御上具有一定的敏感性，尤其是溃疡出现之前的早期钙化防御。
研究显示，X线平片诊断钙化防御的敏感性高达89％。Bonchak等人对10例活检证实为钙化防御的患者的影像资料进行回顾性分析，发现有9例在其皮肤活检区域内可见中度至重度软组织及血管钙化的影像学证据。基于这些发现，对于可疑钙化防御患者，建议对其近期的平片造影、CT及超声检查进行全面评估，从影像学角度找寻诊断线索。
近来发现ECT骨显像对于钙化防御的诊断具有高度的敏感性和特异性。终末期肾病患者发生钙化防御时，在软组织内存在新骨形成，而Tc-99mMDP骨扫描可以通过化学吸附到新形成的骨中的羟基磷灰石晶体来检测成骨细胞活性。已有病例报告描述了骨扫描对钙化防御的诊断价值。在对钙化防御患者进行骨显像时，存在广泛的软组织对放射性示踪剂摄取增加及清除延迟的情况。ECT骨显像是一种无创的大范围的检测手段，可能对出现溃疡病灶前的早期诊断具有重大意义，同时也可以作为疗效监测手段。
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皮肤活检
对早期、不典型的可疑钙化防御患者需要进行皮肤活检来早期明确诊断。
为了提高活检的阳性率，选择合适的取材部位至关重要，应选取钙盐沉积丰富及富含小血管的部位。在坏死的结痂边缘、青斑区域和硬化的皮肤边缘进行取材，阳性率较高。取材标本应包括皮肤全层及部分皮下组织，推荐作深部楔状切口活检。一般来说，溃疡或坏死区中心的活组织检查诊断率较低。
皮肤病理可见小动脉的中层钙化和内膜增生，导致缺血性表皮坏死；其他显著的特征包括血管外软组织钙化、间隔和小叶脂膜炎、表皮-真皮分离和表皮坏死。在HE染色中，较易识别明显而均匀的蓝紫色颗粒样的钙盐沉积。为了增加对尚未形成钙盐结晶的弥漫性钙质沉积的敏感性，可以进一步尝试vonKossa染色、茜素红染色等特殊钙染色法。vonKossa染色原理在于将矿化基质中的磷酸钙、碳酸钙转变为磷酸银、碳酸银，然后用日光、紫外线或强还原剂使其还原为黑色的金属银，表现出初期点状的微血管钙化模式。而茜素红S属一种蒽醌类衍生物，是茜素磺酸钠盐，它能与碳酸钙或磷酸钙中的钙盐螯合形成橘红色复合物。刘玉秋等人报道了一例以单发皮肤紫斑为早期表现的钙化防御，vonKossa染色显示皮下软组织广泛钙盐沉积伴小血管壁钙化，经过以硫代硫酸钠为主的综合治疗，恢复良好。
钙化防御患者皮肤活检病理改变
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鉴别诊断
临床怀疑对早期诊断十分重要。钙化防御临床表现为溃疡坏死性皮损，常需要与能引起类似皮肤损害的疾病相鉴别。
当45岁以上患者存在间歇性跛行、静息痛等表现，体格检查示肢体远端动脉搏动减弱或消失，存在肥胖、吸烟、高血压、糖尿病、高血脂等危险因素，ABI≤0.9时，应考虑下肢动脉硬化闭塞症。
血栓闭塞性脉管炎则多见于青壮年男性患者，与长期大量吸烟有关，有间歇性跛行、静息痛等症状和游走性浅静脉病史，肢体远端缺血皮色苍白、皮温下降，病理表现主要是血管壁全层的炎症反应，伴有血栓形成、管腔闭塞。
而糖尿病足见于长期血糖控制差的患者，好发于足底、足跟等受压部位，同时常伴有周围神经病变，临床表现为触觉、痛觉减退等，可与钙化防御鉴别。
除此之外，还需要考虑鉴别静脉瘀血性溃疡、蜂窝织炎、胆固醇栓塞、青斑样血管炎、肾源性系统性纤维化、坏疽性脓皮病、Martorell溃疡等疾病。通过细致评估病史和体格检查、评估组织病理学特征及辅助检查，易于鉴别。
本文作者：张晓良，刘玉秋。首发于