NatalieZ.Sun,MD,ElizabethA.Brezinski,MD,JacquelineBerliner,MD,AnnaHaemel,MD,M.KariConnolly,MD,LianneGensler,MD,TimothyH.McCalmont,MD,andKanadeShinkai,MD,PhD
摘要
成人斯蒂尔病（AOSD）是一种全身性炎症性疾病，其临床特点表现为多种多样的症状和体征。虽然成人斯蒂尔病典型的皮肤表现是易消散的皮疹，但是最近的文献强调了该病的不典型皮疹。第二个关于该病的新观点是其与恶性肿瘤的关系。这篇综述对AOSD的各种不典型皮肤表现以及该病作为一种副肿瘤综合症进行重点论述。我们在PubMed-MEDLINE中检索描述AOSD不典型表现的同行评审论文，以及AOSD和恶性肿瘤相关的病例报道。其中持续存在的红色、棕色或紫色丘疹和斑块是最常见的不典型皮肤表现（28/30[93%]）。线性皮损少有描述。在这些具有不典型皮疹的患者中，81%同时有典型的一过性皮疹。有31个患者伴发恶性肿瘤，最常见的是乳腺癌和淋巴瘤。在一个有较大比例患者有AOSD症状亚组（42%）中，没有提前或在AOSD临床表现出现后很快作出。了解AOSD各种不同的皮疹以及该病可能与迟发性恶性肿瘤相关，能提高对该病皮肤表现的识别能力，并且对于有此类临床表现的患者，必须加强诊断评估和长期随访。
关键词：成人斯蒂尔病；一过性皮疹；高铁蛋白血症；副肿瘤综合症；持续性瘙痒性皮疹。
内容提要：
成人斯蒂尔病是一种全身性炎症性疾病，典型特点是一过性皮疹；一些文献报道了具有不典型皮肤表现的成人斯蒂尔病。
据文献报道，成人斯蒂尔病和恶性肿瘤相关。
我们总结了目前报道的成人斯蒂尔病不典型皮肤表现以及成人斯蒂尔病相关性恶性肿瘤的诊断注意事项。
前言
成人斯蒂尔病（AOSD）是一种全身性炎症性疾病，以间断性驰张热，一过性皮疹，关节疼痛或关节炎为典型表现1-3。实验室检查显示白细胞增多和高铁蛋白血症，而抗核抗体（ANA）阴性。虽然实验室检查能提示AOSD，但是临床医生往往是凭借典型的一过性淡粉色丘疹做出诊断。该病采用过多个诊断标准，其中Yamaguchi诊断标准最为常用2,4-6。主要标准是高热1周，关节痛2周，白细胞增多（10,/mm2且多形核白细胞比例80%）和典型皮疹。次要标准包括咽喉痛，淋巴结病和/或脾肿大，肝功能异常（例如转氨酶升高）和类风湿因子、ANA阴性2。近来一些小样本量的研究和个案报道描述了AOSD疾病活动期的患者皮肤存在一种不典型且持续存在的皮疹，由不同形状和不同组织病理表现的瘙痒性丘疹和斑块组成7-21。这种不典型皮疹常和典型皮疹共存，但是也会单独存在，可因为对此认识该皮损而导致诊断延迟。除了关于不典型皮肤表现的报道，还有文献显示了对成人斯蒂尔病和恶性肿瘤相关的认识在逐渐深入，有时，恶性肿瘤发生于AOSD几年之后。患者一旦诊断为AOSD，需接受进一步的实验室检查和密切随访。在此，我们综述AOSD的相关文献，重点论述对于该病认识和治疗的新观点。
关于斯蒂尔病患者临床表现为不典型皮疹的文献综述
我们检索PubMed-MEDLINE中AOSD患者出现不典型的持续性皮疹的个案报道和多样本研究论文，英文或非英文文献皆包括在内无限制，时间跨度为年1月至年10月15日。我们用MeSH主题词“adultonsetstilldisease”和“skinrash”或“persistent”，检索到篇文献。纳入标准为：针对AOSD不典型皮疹的个案报道或系列报告，且其中患者都符合Yamaguchi的AOSD诊断标准。通过阅读摘要我们纳入14篇文献，包含27例患者，此外，我们临床收集的3例AOSD患者也被纳入此综述（图1-4）。在下文中，我们总结了患者的特点，症状，皮疹，实验室检查结果，恶性肿瘤的发展，治疗以及报道地区。一篇文献报道了诊断为AOSD的36例患者的临床特点和实验室检查结果，然而其中仅有28例患者出现持续性非典型皮疹，所以我们的系统评价排除了这篇文献13。我们将不典型皮疹的形态特点、继发性变化以及分布详细总结在表I中。
我们共纳入30例患者，其中25例（83%）为女性。患者的平均年龄为34岁（15-67岁）。超过一半以上的患者是台湾人或亚洲人（19/30，63%），5例患者是白种人或浅肤色人种，1例是拉美后裔，4例患者的种族没有报道。在具有不典型持续性皮损的30例患者中，21例（70%）同时伴有一过性皮疹。
有3例患者以不典型皮疹为首发表现18,20，其他大多数病例不典型皮疹和全身症状同时出现7,10-17,20,21，在这些病例中，不典型皮疹在AOSD典型表现出现后最早1周18和最迟5个月10时出现。不典型皮疹出现后到被医生评估的间隔时间从2~3周14,16,20至1年7。
对于不典型皮疹颜色的描述，大多数病例中用红色或棕色，少部分病例中用紫色17。线状皮损常出现9,11-13,16-18。其他描述包括色素性痒疹样14,16，荨麻疹性丘疹10，苔癣样丘疹11，皮肌划痕症样，皮肌炎样和苔藓样皮肤淀粉样变样皮疹11,13。一些病例中存在不止一种形状和分布模式。最常累及的部位是背部（14/19；74%），其次是胸部（11/19，58%）。部分病例记录了日光加重皮损的现象11,13。
多数病例实验室检查异常。诊断AOSD的一个主要指标是白细胞增多，出现于28例患者中的27例（96%）。22例患者中19例有转氨酶升高（86%）。27例患者的铁蛋白浓度范围为~73,μg/L，其中22例（81%）铁蛋白2μg/L（正常上限的10倍）9。
在有36例AOSD患者的最大样本量的一篇文献中13，实验室检查的异常比例整体上略低于我们综述中对此的统计。白细胞增多、转氨酶升高、铁蛋白2μg/L的比例前者是91%、72%、67%而我们综述中分别为96%、86%、81%。这些差异可能是由于纳入患者本身有不同，前者研究的患者包括没有持续性瘙痒性皮疹的患者。
共有19例患有不典型皮疹的患者进行了恶性肿瘤筛查7-10,12,14-16,18,21。最常用的检测方法是腹部CT检查，发现肝脾肿大（5/19；26%）8,9,14-16，淋巴结肿大（2/19；11%）14，胸膜和心包积液（1/19；5%）9，或无异常发现（1/19；5%）10。某些病例还进行了胸部X光片检查，正电子发射型计算机断层显像检查，淋巴结活组织检查和骨髓活组织检查7-10,12,14-16,18,21。5篇文献没有涉及恶性肿瘤的筛查11,13,17,19,20。
泼尼松8,10,12,14,15,19,21，泼尼松龙7,9,16或静脉甲基强的松龙冲击治疗常常快速根除皮损10,12,14,18。然而，一些患者需要系统使用包括羟氯喹、环孢素、氨甲喋呤、阿那白滞素或托珠单抗（本文）这些更加强效的或是维持治疗的免疫治疗药物，以控制或治疗AOSD的临床症状，如复发性皮疹，发热或关节痛9-12,14-16。作者们已经注意到有皮肌炎样皮疹的患者较其他患者需要更强效的免疫治疗13。
AOSD相关皮疹的组织病理学表现
AOSD典型的一过性皮疹镜下表现为表皮正常，真皮上层有稀疏的中性粒细胞浸润。不典型持续性皮疹的特点表现为表皮上层有单个或成群的坏死角质形成细胞，真皮上层有稀疏的中性粒细胞浸润，有时会有嗜酸性粒细胞浸润，但是没有血管炎10,11,13,22。其他可变的镜下表现包括轻微的表皮基底层细胞空泡化，同时可见伴有角化不良的角质形成细胞，角质层下中性粒细胞浸润以及核尘。如果见得到嗜酸性粒细胞，其数量必然很少13。此文中病例1（图1）的不典型皮疹的活检标本镜下可见单个角化不良的角质形成细胞，真皮浅层有淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润，这和文献中所报道的该病的持续性皮肤表现相符（图2）。有趣的是，病例1的活检标本镜下还见到真皮网状层间质黏蛋白增多，这在之前的文献中也有报道22。AOSD不典型持续性皮损的病理学表现相当特异，已经被多个病例报告描述，在这些病例报告中，患者均符合YamaguchiAOSD诊断标准，所以，那些不符合YamaguchiAOSD诊断标准的患者的活检标本如果具有这些特点，似乎能强烈提示患有AOSD。这种观点还需更多研究证实。
成人斯蒂尔病和恶性肿瘤有关
AOSD可能出现非特异性症状（例如发热，淋巴结肿大和高铁蛋白血症），所以，在初次评估患者疑似患有AOSD时，需排除恶性肿瘤。然而，最近的文献强调一种新观点，即恶性肿瘤在患病数月甚至数年后才能被发现。传统上认为淋巴瘤会模仿斯蒂尔病的症状，但是也已经发现白血病和实体瘤发生于符合YamaguchiAOSD诊断标准的患者。实际上，确诊恶性肿瘤发生既能先于、同时于或在AOSD样症状发生之后出现，甚至在AOSD样症状出现后达6年23。后面的这种情况下，识别疾病症候群是否和恶性肿瘤相关会比较困难，尤其是在最初未能诊断恶性肿瘤时，但如果患者病情难以被系统使用糖皮质激素控制，且需要持续的免疫抑制治疗时，可能提示有其他潜在的疾病。
我们用MeSH主题词“adultonsetstilldisease”,“malignancy”和“paraneoplastic”检索PubMed中描述AOSD和恶性肿瘤有关的个案报道和病例系列报道，无语种限制，时间截止于年10月15日，得到92篇文献。其中30篇文献的31个病例符合YamaguchiAOSD诊断标准，所以被我们纳入。下文叙述了AOSD样症状存在于多种类型的恶性肿瘤23-52，并总结在表II。
31个病例中有17例（55%）是女性，平均年龄51岁（23-85岁）且多在40岁到69岁之间（24/31；77%）。相当多的患者（13/31；42%）确诊恶性肿瘤在诊断AOSD之后。
年发表的的一篇文献率先报道了两例患者AOSD样症状和恶性肿瘤有关24。首例患者表现为发热、关节痛、白细胞增多和一过性皮疹。随后的骨髓活检结果为骨髓增生综合症。第二例患者有类似症状，被诊断为喉癌。这两例均接受了针对恶性肿瘤的治疗，同时使用了糖皮质激素控制AOSD样症状。
可预见地，AOSD样症状和淋巴瘤关系最密切26,28,31,38,40,41,43,44，B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤都曾被报道过（8/31；26%）。淋巴结肿大会和AOSD并发，或出现AOSD样症状，这种情况显微镜下表现为淋巴结反应性增生。一些最终确诊为淋巴瘤的病例就诊时并没有淋巴结肿大的临床特征，淋巴结活检也不能确诊淋巴瘤40,43,所以当时只能诊断为AOSD26,31,40,43。虽然没有淋巴瘤常见，白血病和骨髓增生异常综合征也会和AOSD样表现相关23,24,35,36,53,其中有病例直到诊断AOSD6年后才确诊，尽管这名患者在初次就诊时髓细胞活检显示正常23。
和AOSD样症状联系第二紧密的恶性肿瘤是乳腺癌（6/31；19%）25,27,30,32,34,48。大多数情况下，确诊乳腺癌之前患者进行了乳腺结节检查，这些患者有难以被糖皮质激素或非甾体类抗炎药控制的AOSD样症状。有1个病例没有出现皮疹30。
肺癌和甲状腺癌也被报道和AOSD样症状相关（5/31；16%）29,42,45-47。报道的2例甲状腺癌均为乳头状腺癌45,47。报道的肺癌亚型有鳞状细胞癌和腺癌29,46。全身表现如发热、关节炎或皮疹在肿瘤切除后并没有很快消失29,46。胃肠道恶性肿瘤，包括食管癌、直肠癌、胆管上皮癌都被报道和AOSD样症状相关33,40,49,50。其他还有含间质成分的恶性肿瘤，如肉瘤样肾细胞癌，肝血管肉瘤，有肉瘤样成分的纵隔癌33,40,49,50，以及1例转移性黑素瘤52。
AOSD作为副肿瘤综合症的报道中，皮肤表现一般都包括一过性皮疹。只有2个病例出现持续性皮疹，其中1例是累及淋巴结的乳腺癌患者，其皮肤表现被描述为“双下肢泛发持续性瘙痒性皮疹和可触及的红色结节”27。另1例是乳腺癌，表现为发热、关节痛和咽喉痛，双下肢散布多形红斑样皮损和瘀点34。总而言之，这些文献没有提及AOSD的不典型皮肤表现和副肿瘤性AOSD密切相关。
治疗副肿瘤综合症性AOSD样症状常常具有挑战性。有26例需要全身使用大剂量糖皮质激素23-35,38-45,47,50-52，其中6例还接受了其他系统性药物治疗，包括环孢素23,35,41，甲氨蝶呤24,31，环磷酰胺31,35，硫唑嘌呤32。重要的是，多个病例在没有针对恶性肿瘤治疗且停用抗炎药的情况下症状复发26,28,30,31,41,42,52。正如文献所讨论的，AOSD样临床表现的根除需手术切除肿瘤，1例患者在手术切除肿瘤后5年症状没有复发25。
斯蒂尔病出现高铁蛋白血症的原因尚不明确，诊断为高铁蛋白血症的铁蛋白浓度临界值也存在争议54。具有不典型皮肤表现的AOSD患者的铁蛋白水平为~73,μg/L。患者的铁蛋白水平高于正常3,55或高于正常值上限的5倍（5N）被认为是AOSD处于活动期54。然而，高铁蛋白血症不具特异性，在血色素沉着症、戈谢病、癌症和感染的患者中均检测到高铁蛋白血症56。有研究者认为糖化铁蛋白（GF）是一种AOSD的诊断标记物，GF20%合并血液中铁蛋白浓度升高（5N）是AOSD最为特异的标记54。
白介素（IL）-1，可溶性IL-2受体，IL-6，IL-8，IL-18，肿瘤坏死因子（TNFα）和干扰素-gamma（IFN-γ）在AOSD发病中的病理生理学作用已有报道57-59，并且TNFα抑制剂、IL-1阻断剂和托珠单抗的治疗作用也反映了这一点，然而不典型持续性皮疹的机制尚不清楚。IL-6提示AOSD急性期60,61，IL-18在典型AOSD中作为疾病严重性的标记59，这两种白介素在有持续性皮疹的AOSD病例中也都升高9,62。虽然在此文献综述中，有持续性皮疹的AOSD病例通常不属于副肿瘤综合症性AOSD，但这两类病例的细胞因子有共同之处。在恶性肿瘤患者中，这些细胞因子浓度升高是发热、关节痛和类似典型AOSD症状的原因。乳腺、食管及血液性恶性肿瘤患者中IL-18升高，淋巴瘤中IL-2升高63-66。TNFα、IFNγ，IL-6水平在乳腺癌患者中都升高27,34。一些AOSD病例反映了机体早期的抗肿瘤反应，临床上的检查无法检测到这些潜在的恶性肿瘤。这提示AOSD患者，尤其是那些症状难以被控制的患者需要密切随访。
综上所述，近期的文献强调了关于AOSD的两个新观点：不典型皮肤表现以及该病和迟发性恶性肿瘤相关。我们的综述对这些文献做了总结并且加深了对这些新观点的理解，而加深理解有利于识别AOSD各种不同的皮肤表现，这不仅能帮助诊断，更重要的是，要对那些疑似AOSD的患者进行随访以检测是否出现迟发性恶性肿瘤。另外，需要大样本的队列研究以更好的理解AOSD不典型皮肤表现的发生率和病理生理学基础。
REFERENCES
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