1鱼鳞病简介
鱼鳞病（ichthyosis）是一组以皮肤干燥伴片状、鱼鳞状鳞屑为特征的遗传性角化障碍性皮肤病，有一定的遗传异质性，多见于儿童期发病，临床特征为四肢伸侧或躯干部位皮肤干燥粗糙，上覆菱形或多角形鳞屑，外观如鱼鳞或蛇皮状，常伴有掌跖角化、毛周角化和遗传过敏性皮炎，亦可伴有系统脏器的损害，从而出现临床相应的综合征。目前研究多认为遗传因素（基因突变）可导致皮肤表皮细胞增殖，分化异常，从而产生多样的临床表现。临床上根据遗传机制、临床表现和组织病理主要分为常染色体半显性遗传性鱼鳞病如寻常型鱼鳞病（ichthyosisvulgaris，Ⅳ）、X连锁隐性遗传性鱼鳞病（X-linkedrecessiveichthyosis）、常染色体隐性鱼鳞病如板层状鱼鳞病（lamellarichthyosis）和非大疱性先天性鱼鳞病样红皮病（non-bullouscongenitalichthyosiformerythroderma）及常染色体显性鱼鳞病如表皮松解性角化过度型鱼鳞病［epidermolytichyperkeratosis，EHK，亦称大疱性鱼鳞病样红皮病（bullouscongenitalichthyosiformerythroderma，BCIE）］等四大类。其中部分鱼鳞病的致病基因已明确，且被广泛应用于产前诊断和遗传咨询。
2鱼鳞病研究进展
2.1常染色体半显性遗传性鱼鳞病
本型为其中最为常见的一种轻型鱼鳞病，主要是指表皮松解性角化过度型鱼鳞病，常自幼年发病，成年后症状减轻或消失。皮损表现轻重不一，轻者仅冬季皮肤干燥，无明显鳞屑，搔抓后有粉状落屑。常见者除皮肤干燥外，尚可见灰褐色或深褐色菱形或多角形状鳞屑，中央固着，边缘游离。本病多对称分布于四肢伸侧及躯干，尤以肘膝伸侧为著。屈侧亦可出现，手背常有毛囊性角质损害，伴有掌跖过度角化，有时还伴有甲变脆、毛发稀疏等。患者多有异位性体质，如花粉症及哮喘等。寻常型鱼鳞病由于编码丝聚合蛋白基因（filaggrin，FLG）突变致病，该基因位于1号染色体，FLG基因频繁的突变或碱基缺失/插入的移码突变，可导致FLG表达的减少甚至缺失。迄今为止，报道的与寻常型鱼鳞病相关的FLG基因突变位点已超过30个。年，Smith等研究了7个家系，首次发现了在1号染色体上的FLG基因突变可以导致该病的发生。年夏坤等人在FLG基因的外显子非重复序列及部分重叠序列未发现与疾病相关的突变，发现该寻常型鱼鳞病家系的致病基因位于D1S附近，其致病基因可能是除FLG以外的其他基因［1］。
2.2X连锁隐性遗传性鱼鳞病
X连锁隐性遗传鱼鳞病，男性发病，女性为携带者。临床上主要表现为皮肤干燥、粗糙伴有黑棕色鳞屑，四肢伸侧及皱折弯曲部位常累及。皮损持续并不随年龄而改善。患者常伴有角膜深部点状浑浊、性腺功能减退、精神抑郁和骨骼异常。该病为性联隐性遗传，Xp22.3上类固醇硫酸酯酶基因变异可导致该病。类固醇硫酸酯酶基因位于X染色体短臂二区二带三亚带上（XP22.3），约80%患者此酶基因缺乏。如邻近硫酸酯酶缺失可发生点状软骨发育不良和X连锁鱼鳞病重叠综合征。也有研究表明，有些患者类固醇硫酸酯酶活性正常，且不伴角膜混浊，这显示了X连锁鱼鳞病的遗传异质性［2，3］。最近有研究已经证明该病中类固醇硫酸酯酶基因（STS）点突变的罕见发生，并且进一步揭示了有关基因异常和相应蛋白质的变化［4］。迄今为止，已经在X连锁隐性遗传鱼鳞病中鉴定了STS的20个突变，其中15个（75％）为错义突变，其余5个（25％）为无义突变。这些突变大多数（18/20，90％）仅位于外显子7的下游，支持这一区域对体内酶活性至关重要的假说。
2.3常染色体隐性鱼鳞病
2.3.1板层状鱼鳞病
板层状鱼鳞病是一种常染色体隐性遗传疾病，患儿出生时全身覆有角质膜，类似胶样儿，两周后膜状物逐渐脱落，代之弥漫性红斑伴大片状四方形鳞屑，犹如铠甲，面部紧绷，眼睑、唇黏膜外翻，可全身分布，包括头皮及四肢弯曲部位，常伴掌跖角化、皲裂和指甲改变。层状鱼鳞病较罕见，是以广泛性角化过度为特征的常染色体隐性皮肤病，发病率约为1：，多数为TGM1基因突变引起的转谷氨酰胺酶-1缺乏所致。目前发现导致层状鱼鳞病的遗传突变包括转谷氨酰胺酶1（TGM1）、CYP4F22、ABCA12、CGI-58/ABHD5、FLJ（CYP4F2的同源物）、ALOX12B、ALOXE-3和鱼鳞素（NIPAL4）。年BaiJ等人报道了中国一例患有严重层状鳞状细胞病的表型的TGM1基因的新突变［5］。年T.Takeichi等人发现了一个ARCI（LI表型）SDR9C7中未报道的纯合缺失突变c.delT，并通过Sanger测序证实［6］
。
2.3.2非大疱性先天性鱼鳞状红皮病
非大疱性先天性鱼鳞状红皮病（NBCIE）是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病，90％以上患者出生时表现为火棉胶样胎儿，少数表现为特征性鳞屑的红皮病，以后皮损逐渐消退，大多数在青春期趋于好转。皮损为白色或灰色的浅表性、半黏附状的光亮鳞屑，面、手臂和躯干部为细软的羽毛状鳞屑，而在双下肢表现为板层状或盘状鳞屑，可伴有掌跖角化及斑秃。转谷氨酰胺酶1基因［7，8］、12R-脂肪氧合酶基因、脂氧合酶-3基因［9］、ichthyin［10］和FLJ［11］已经被鉴定与该病有关。迄今为止，已经报道了仅有少数常染色体隐性遗传性先天性鳞状细胞病变与ABCA12突变的病例［12］。年，KenNatsuga等人在NBCIE患者中确定了两种不相关的新型ABCA12突变［13］。
2.4常染色体显性鱼鳞病
常染色体显性鱼鳞病主要指表皮松解性角化过度型鱼鳞病（EHK），过去也称大疱性先天性鱼鳞状红皮病（BCIE），出生后全身弥漫性红斑，伴有水疱和大疱，一般数月后红斑消退，出现广泛鳞屑及局限性角化性疣状丘疹，以四肢屈面及皱褶处明显，常继发感染，严重时伴发败血症。鳞屑脱落后，留下湿润面，可有松弛性大疱。四肢屈侧和皱襞部受累较重，如腹股沟、腋窝、腘窝、肘窝等可见灰棕色疣状鳞屑。掌跖呈板样角化，甲和毛发正常。此型
鱼鳞病可在颈部及手足背出现局限性线状疣状损害。随年龄增长，症状可逐渐减轻。该病为常染色体显性遗传，角蛋白KRT1和KRT10基因突变导致该病。上皮表皮细胞中的角蛋白中间丝由K1和K10的异源二聚体组装。BetllochI等人曾报道一例女性患有典型临床和组织病理学的大疱性先天性鱼鳞病，发现在KRT10基因中存在新突变GluLys，影响KRT10蛋白的2B区杆结构域的末端［14，15］。
3鱼鳞病治疗
该病迄今无特异性治疗方案，只能对症处理。治疗目前以外用药为主，可选用水合作用和角质还原作用强的药物，如15％尿素脂、硫黄水杨酸酯、维A酸的外用制剂或钙铂三醇软膏等；对于性联隐性鱼鳞病，外用10％胆固醇霜可取得较好疗效；严重患者在冬季可口服维生素A或维A酸（异维A酸或依曲替酯），能明显缓解病情。
4鱼鳞病产前诊断
寻常型鱼鳞病最常见的遗传病理类型为FLG基因外显子突变或碱基缺失/插入的移码突变。原则上寻常型鱼鳞病可以做产前诊断（主要还是集中在FLG上），但从医学的角度出发，一般只可能对重型寻常型鱼鳞病行产前诊断。轻型产前诊断的意义不大，风险却很大。对于
临床表现比较重的寻常型鱼鳞病，产前诊断的意义较大。一是因为本病会严重影响外观，另一个原因是重症寻常型鱼鳞病的患者经常会伴有过敏性体质（哮喘或过敏性鼻炎）。
产前诊断须建立在先证者遗传诊断明确的基础上。若首先对孕妇胎儿的gDNA样本（可以孕早期取绒毛，中期取羊水）进行提取，根据先证者的突变类型采用相应的技术（PCR+Sanger测序）进行遗传学检测，检测胎儿是否有等位基因的杂合或纯合突变，从而得出是否会罹患与先证者相同突变所致的寻常型鱼鳞病的结论。
来源：今日遗传咨询