患者,女,62岁,因“发作性面部抽搐5个月余,双下肢活动障碍2个月”于年12月2日入院。
现病史:患者于年6月16日缝纽扣时突然出现双眼黑矇,猝倒,有口角抽搐,发作期间意识清楚,言语不能,双下肢刺痛,持续5~6min后缓解,无肢体抽搐,无角弓反张,无大小便失禁,无胸闷气短,医院行头颅CT及血液常规未见异常,给予对症治疗(具体不详)上述症状未再发生,查脑电图提示双侧见较多散在θ波,尖波,右侧明显。
年8月中旬再次出现上述症状,伴发热,体温在38℃左右,医院退热对症处理后体温降至正常,查头颅MRI提示颅内多发占位病变,考虑自身免疫性脑炎可能,给予德巴金抗癫痫、尼可林营养神经治疗后症状缓解。此后癫痫症状反复发作,并出现意识障碍、四肢抽搐,均可自行缓解。
年10月13日患者出现双下肢活动障碍,行走费力,并进行性加重,查头颅MRI提示颅内多发占位病变,较前明显增大,考虑炎性病变,查结核杆菌γ-干扰素释放试验阳性,查结核抗体,淋巴细胞培养+干扰素,结核杆菌γ-干扰素释放试验检查未见异常,胸部CT提示两肺感染性病变,结核可能性大,左肺局部支气管扩张,不能排除肿瘤、感染等,予试验性抗结核治疗10d,效果不明显。
于年11月19日就诊于我院神经外科,局麻下行立体定向脑内病灶活检术,术后给予脱水、激素治疗。自发病以来,患者神志清楚,精神及睡眠可,入院前半个月饮食呛咳,小便失禁,便秘。
查体:神清,言语迟缓。粗测计算力、反应力减退,双侧面部感觉减退,右侧鼻唇沟稍浅,口角向左斜,下颌反射阳性,双下肢肌容量减少;双侧上肢肌力4级,双侧下肢肌力2级,肌张力正常;四肢腱反射对称活跃,双侧Babinski征阳性。
既往病史无特殊。
辅助检查:血常规正常、肝肾功能、凝血、抗中性粒细胞胞浆抗体、心电图、胸片均正常。血沉(ESR)50mm/h,C反应蛋白97.1mg/L,乳酸脱氢酶.0U/L,D-二聚体.0ng/ml。肿瘤标志物示神经烯醇化酶15.5ng/ml。
脑脊液常规、生化检查见表1。脑脊液病原学及自身免疫抗体检查均未见异常。
双下肢超声提示动脉中膜增厚,肌间静脉血栓形成。
头颅CT未见明显异常;
脑电图提示两额叶、颞叶痫样放电(右额叶占优);
多次行头颅MRI均提示双侧额叶及右侧侧脑室旁多发长T1长T2占位性病变(图1);两次行脊柱MRI均提示胸椎水平髓内长条状长T2异常信号(图2);
PET-CT(年10月13日)示:右侧外侧裂皮层区团片状高代谢灶,周围伴水肿;右侧额叶皮侧代谢欠均匀增高,白质区低密度水肿;食管下段斑片状代谢增高,上段轻度扩张积液;腹腔肠管弥漫性代谢增高,倾向生理性摄取;右肺上叶前段及左肺下叶后段部分支扩。
入院后患者症状进行性加重,无力症状逐渐累积到左上肢,出现左上肢肌力减退,左上肢肌力2级,意识水平逐渐下降,表现为意识淡漠,不能沟通。
于年12月8日再次出现癫痫发作,表现为意识障碍,四肢及口角抽搐,牙关紧闭,无角弓反张,无大小便失禁,血压进行性下降至80/40mmhHg左右,给予持续微量泵入丙戊酸钠和血管活性药物后,肢体抽搐症状缓解,但仍表现为意识障碍,并再次出现发热,最高体温40℃,查白细胞计数7.29×/L,中性粒细胞百分比82.4%,降钙素原、发热抗原筛查、G实验、GM实验及TORCH病毒检查均未见异常、给予抗生素、退热处理,体温恢复正常,意识状态未恢复。
1.病例特点:本例患者为老年女性,急性起病,亚急性病程,逐渐进展,临床以发作性癫痫起病,并进行性加重,出现饮食呛咳、四肢无力、尿便障碍。既往病史无特殊。辅助检查可见血沉及C反应蛋白均增高,乳酸脱氢酶、神经烯醇化酶轻度增高,脑脊液白细胞增多,蛋白明显增高,糖和氯化物曾有两次偏低,外院曾有结核释放试验阳性,给予短期抗结核治疗无效。
头颅MRI提示颅内皮层下白质及灰白质交界出多发病变,周围组织水肿,无明显占位效应,病变可见不规则强化。脊髓肿胀,髓内可见病变。PET提示右侧外侧裂皮层高代谢。
表1患者脑脊液常规、生化检查结果
图1：头颅MRI
图2：脊髓MRI
2.定位诊断:反复癫痫发作、高级皮层功能减退,定位于广泛大脑皮层;右侧中枢性面瘫,言语迟缓、饮食呛咳,定位于双侧皮质脑干束;四肢肌力不同程度减弱,四肢反射活跃亢进,双侧Babinski征阳性,定位于双侧锥体束;尿便障碍,定位于脊髓。结合患者的影像学改变综合定位于双侧额叶,右侧侧脑室旁及脊髓。
3.定性诊断
(1)中枢神经系统肿瘤:本例患者为亚急性起病,病情进行性发展,多次头颅MRI提示颅内多发脑白质病变及斑片状强化,PET-CT可见颅内部分病灶呈团片状高代谢,首先需要考虑肿瘤的可能性。累及中枢神经系统的淋巴瘤常表现为癫痫、头痛及认知功能障碍,颅内病灶常多发,可存在中线结构受累,病灶之间可有融合的趋势,本例患者以癫痫、发热及局灶性神经系统表现,颅内及脊髓多发病灶,PET提示颅内高代谢灶,故需要考虑此疾病。此外有较为少见的血管内淋巴瘤可出现颅内皮层及皮层下病灶多发,症状以认知障碍及局灶性功能缺失为主,血沉及乳酸脱氢酶增高,该患者亦需要考虑。其次,多发的胶质瘤较为少见,目前暂不考虑。转移瘤目前无原发病灶的提示,且颅内多发病灶强化不明显,故不支持诊断。
(2)中枢神经系统血管炎:包括原发性中枢神经系统血管炎、继发性中枢神经系统血管炎和未分类的中枢神经系统血管炎。临床上通常表现为头痛、多灶性神经功能缺损行为异常等主要表现,病灶多样化,单侧双侧均可累及,可表现为点状、片状边界不清的多发病灶,灰质、白质均可受累,脑脊液检查多无特异性改变,可出现淋巴细胞及蛋白轻度升高。
本例患者为老年女性,急性起病,主要表现为癫痫、意识障碍,病变累及双侧皮层、皮层下白质及脊髓,既往无感染、中毒等因素存在,需考虑此诊断的可能性,但本患者无明显头痛等症状,抗中性粒细胞胞浆抗体阴性,脑脊液检查白细胞及蛋白升高明显,故需与此病相鉴别。
(3)边缘性脑炎:该病常以急性或亚急性起病,常表现为认知障碍、癫痫、精神症状、言语能力迅速下降,有部分患者可出现异常运动、自主神经功能紊乱及一过性颅内压增高等症状。
本病多与肿瘤相关,大多数血清或脑脊液检查可见副肿瘤综合征抗体阳性,头颅MRI可见海马、前额叶或岛叶、大脑皮层等异常信号。本例患者以癫痫起病,迅速进展,出现认知功能障碍、肢体活动障碍等症状,脑脊液细胞及蛋白升高,肺部检查不能除外肿瘤,但此患者无明显精神症状,血清及脑脊液检查中副肿瘤综合征抗体阴性,故需与此病相鉴别。
(4)结节病:该病为全身性疾病,可累及肺、中枢神经系统、淋巴结、皮肤等多脏器,实验室检查示血钙增高,肺门淋巴结肿大为肺部特征性改变。
神经结节病其临床症状无明显特异性,主要根据受累部位可出现头痛、癫痫、尿崩症、脑积水、颅神经受累、脑膜及脊髓、周围神经受累等临床症状,脑脊液检查可见蛋白中度升高,细胞数增高,影像学可见脑室周围多发白质病变,亦可见颅内多发肿块样病变,可伴有软脑膜受累。
本例患者有癫痫、肢体活动障碍等症状,颅内亦可见团块样病变,故需与此病鉴别,但患者血钙低,肺内未见明显占位,与之不符。
三、病理结果
送检组织为少许破碎脑组织。镜下可见散在新鲜出血及小血管增生,部分小血管及毛细血管管腔内见少许较大异形CD20阳性细胞,管腔内Ki-67增值指数高,伴部分小血管壁纤维素样坏死及星形胶质细胞反应性增生,见图3,考虑血管内淋巴瘤病(intravascularlymphoma,IVL)。
IVL是一类罕见的血管内的恶性肿瘤,最早于年由Pfleger首先以“皮肤系统性血管内皮瘤病”报道,其主要病理特征为淋巴瘤细胞在毛细血管,小、中血管管腔内弥漫性、闭塞性增殖,堵塞小血管导致缺血性改变。
20世纪80年代,研究者通过免疫组化的方法证实,血管内肿瘤细胞来源于B淋巴细胞,才正式更名为“血管内淋巴瘤病”或“亲血管淋巴瘤”。年世界卫生组织将其归于弥漫性大B细胞性淋巴瘤,血管内型。此后有研究者报道称,发现弥漫性大B淋巴瘤患者并发噬血细胞综合征,从临床特征集病理学证实其为IVL变异型。此类型常见于亚洲,被命名为“血管内淋巴瘤的亚洲变异型”(AIVL)。
IVL好发于34~84岁,平均发病年龄为67岁,男女患病比例为1.3∶1。IVL的临床表现多样,与肿瘤细胞累及的部位相关,最常累及皮肤和中枢神经系统,常表现为皮肤斑片或皮下结节,进展性认知功能障碍等神经系统症状,其他还可出现不明原因发热、体重减轻、乏力、消化道症状、肾病综合征、血液异常(贫血、血小板减少、弥漫性血管内凝血等),但以中枢神经系统症状首发的或单纯表现为中枢神经系统症状的IVL较少见。
Shimada等报道首次就诊即有神经系统症状的IVL患者仅占25%,Ferreri等发现仅有神经系统单一症状的患者比例为13%。
中枢神经系统IVL多具有亚急性脑病的特点,临床症候常常表现为进展性认知功能障碍,记忆力、定向力下降,迅速出现的意识障碍以及局灶性的神经功能缺失,部分患者还可以出现全面性癫痫发作,部分患者表现多灶性脑血管病,如多发脑梗死,少数患者肿瘤细胞还可累及脊髓及周围神经,出现脊髓病变及周围神经病的相关症状。
IVL的实验室检查主要表现为贫血,乳酸脱氢酶水平增高,血沉增快。此外,Murase等认为其还可出现血小板减少、肝脾肿大等异常结果,且发生比例较高(其研究的25例AIVL患者,有88%患者有贫血和血小板减少,全部患者均有肝或脾肿大)。其头颅影像学检查多可见多发脑梗死或血管炎改变,头颅MRI多可见多发的不同时相的皮层或皮层下长T1长T2异常信号,FLAIR呈高信号,增强扫描可见强化，多无明显占位效应,考虑为血管内淋巴瘤细胞导致血管腔反复阻塞和再通,从而出现的新旧不一的缺血性病灶。
由于其影像学改变多表现为病灶新旧不一,故有学者将其影像学改变归纳为3个时期:
①早期,颅内单一长T1长T2信号,无明显占位效应,可有病灶周围水肿;
②中期,在原病灶基础上出现多发皮层下出血灶;
③晚期,可见病灶增大,出现大面积梗死病灶。
其病理改变主要为小血管内充满B淋巴细胞免疫特性的肿瘤细胞、小血管内皮细胞显著增生,由于血管腔阻塞和再通导致白质内多发缺血性改变。
IVL的肿瘤细胞一般不会向血管外生长,故脑脊液中较难发现肿瘤细胞。目前国内外均有较少的病例报道认为IVL肿瘤细胞偶可为T细胞表型。
本例患者以癫痫发作起病,迅速进展,逐渐出现肢体无力及尿便障碍,实验室检查中可见乳酸脱氢酶轻度增高,血沉增快,头颅MRI可见双侧大脑半球皮层下白质多发片状长T1长T2信号,FLAIR呈高信号,增强扫描可见少量强化,且病灶新旧不一,左侧额叶的病灶为病情进展后逐渐出现,病理证实颅内血管腔内存在有大量CD20+的肿瘤细胞,Ki-67提示血管内增殖指数较高,且患者PET-CT在食管下段可见到有片状高代谢灶,考虑可能为肿瘤累及消化系统脏器所致,故诊断为血管内淋巴瘤病。
由于血管内淋巴瘤病病灶主要位于血管内,较少出现脑脊液蛋白升高,但本例患者多次复查脑脊液均发现其细胞、蛋白高,考虑是否存在淋巴瘤细胞向血管外播散,侵犯脑脊膜所致,可反复多次于脑脊液中寻找肿瘤细胞证实此推测。
IVL目前尚无理想的治疗方法,一般选用联合化疗,其方案多为CHOP方案(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)或R-CHOP方案(利妥昔单抗+CHOP)。此外,有报道称选用自体干细胞移植可作为一种有效的治疗方法。IVL具有高度侵袭性,病程进展快、预后差,有研究者认为未作包含蒽环类药物的化疗、高龄及血小板减少3项为预后不良的独立危险因素。
综上所述,IVL的临床表现及影像学改变均无明显特异性,其诊断主要依靠病理诊断,在临床实践中常易误诊或漏诊。对于临床中痴呆、不明原因的意识障碍、不明原因发热、血管炎样疾病、无法解释的皮肤病变需要注意考虑到IVL的可能,早期进行活检病理诊断,及时予以针对性化疗,以期获得更好的预后。
图3：脑组织穿刺活检
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