丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）是治疗甲状腺功能亢进症最常用的药物之一，其属于硫脲类抗甲状腺药物，其不良反应发生率约1%-5%，主要包括血管炎和狼疮样综合征、低血糖综合征、血液系统的影响、肝损害及少见的脱发、药物热、低钙血症等。此外有报道提示PTU可诱导产生抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA），并可导致自身免疫性血管炎，虽发生率低，但如果不及时治疗将导致严重后果。
年Stankus等报道一例72岁女性Graves病患者，在服用PTU后出现小血管炎，临床表现为出血及呼吸衰竭。年DolmanKM报道了6例甲亢患者PTU治疗后（4周~6年）出现发热、肌肉关节病、紫癜样皮疹、血尿、结膜炎等，ANCA阳性，停PTU后5例完全缓解，首次提出PTU可导致ANCA相关性血管炎。以后陆续有相关病例报道。
1、发生机制
目前认为，PTU所致的ANCA相关性小血管炎可能存在遗传易感因素（HLA-DR3与其密切相关）。PTU转变为硫基PTU而致敏T细胞，进而使B细胞活化，产生相应的自身抗体，成为引起血管损伤的媒介。在某种外因（如感染）的刺激下激活中性粒细胞，发生脱颗粒反应，释放髓过氧化物酶，将药物转为反应性氧族而直接造成小血管内皮细胞损伤。PTU可引起多克隆自身免疫反应，其ANCA可识别多种抗原成分，如HLE，LF，cathepsinG（CG）和azurocidin（AZU）等，这些抗原在原发性小血管炎中相当少见。MPO与PTU发生相互作用，将PTU转化为毒性的代谢产物或半抗原，当其与中性粒细胞内多种胞质抗原和核抗原相结合时，具有免疫原性，作为抗原被T细胞识别，进一步活化B细胞产生相应的自身抗体，造成肾、肺及其他器官小血管的免疫损伤，引起血管炎。由于PTU所致的ANCA相关小血管炎多有抗MPO抗体，在国内外报道的病例中，87%的患者MPO－ANCA阳性。临床上患者大多有一个流感样症状，这可能与PTU诱发ANCA阳性血管炎有关，也可能是多因素的病原体和病毒感染触发引起连锁性血管损伤的结果。
2、临床表现
好发于用药中、后期，特别是持续用药≥3年，与PTU无剂量相关性。多数患者临床表现不明显,但有部分患者可表现为多系统受累,以肾脏受累最多，其次是肺、皮肤，临床表现多样。与原发性小血管炎不同的是PTU诱发的ANCA阳性小血管炎患者绝大多数为中青年女性,可能与此人群甲亢易发相关。大部分患者预后较原发性小血管炎好。
2.1肾脏：肾脏受累最多见，起病可急可缓；多表现为肾炎综合征。少数病人出现肾功能衰竭。
2.2肺脏：PTU诱发ANCA肺毛细血管炎多为弥漫性肺泡出血（DAH），临床特征均有咯血，呼吸衰竭，胸片显示两肺弥漫性浸润，支气管镜证实为肺泡出血。
2.3皮肤：多表现为皮肤坏死性溃疡、过敏性紫癜、口腔和鼻咽部溃疡。
2.4狼疮样综合征：病程常很短暂，停药后有一定的自限性。与SLE不同的是，该病较少有中枢神经系统损害和狼疮性肾炎，通常抗ds-DNA阴性，补体水平正常。
2.5非特异性症状包括发热、皮疹、关节肌肉疼痛等。
3、诊断
药物所致ANCA相关性小血管炎的诊断标准:
①有长期服用别嘌醇、青霉胺、肼苯达嗪、普鲁卡因酰胺、卡比马唑、甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶等可疑药物史，本身无肾、肺疾病或其他自身免疫性疾病，并且停药后症状缓解；
②有小血管受损的临床表现，如血尿、贫血、发热、咳嗽、咯血、肺部阴影、皮疹、肌肉关节疼痛等；
③血清学自身抗体检测：ANCA阳性或滴度升高；
④组织活检显示小血管有炎症与坏死。肾穿活检多表现为局灶节段纤维素样坏死性和（或）新月体性肾小球肾炎。
其中ANCA阳性是诊断小血管炎的金标准之一，具备①②③即可确立诊断。
4、治疗和预后
根据临床表现及病情轻重，可选择以下处理措施：
①终止PTU治疗，及时停药是预后的关键；
②使用糖皮质激素和免疫抑制剂，应用免疫抑制剂的疗程可以短于原发性小血管炎的疗程（其原因可能是停药后药物导致的免疫反应减弱）；对于出现严重内脏损害的患者，除了停用PTU之外，还需要联合应用糖皮质激素和环磷酰胺进行免疫抑制治疗，对于出现坏死性新月体肾炎、严重肺出血的患者需要应用大剂量甲基泼尼松龙、血浆置换等强化免疫抑制治疗的手段。关于免疫抑制治疗的持续时间以及是否需要进行维持缓解的治疗，目前还没有明确的结论。有研究[1]对15例PTU诱发的ANCA相关性血管炎患者平均长达55个月（25-96个月）的长期随访研究显示，在停用PTU后，免疫抑制治疗的持续时间均在1年以内（平均7.9个月），而且没有继续维持治疗，所有患者均获得临床缓解且无1例复发，提示无需继续进行维持缓解治疗。
③广谱抗生素的使用，直到明确感染已排除；
④对肾功能不全的病人进行血液透析；
⑤对症治疗；
⑥对于ANCA阳性而无临床小血管炎表现者，建议停用PTU，也不建议换用其它抗甲状腺功能亢进药物如甲基硫氧嘧啶、他巴唑等，其在结构上都有硫氢基团，存在交叉免疫反应，建议同位素治疗。
本病治疗的关键是要早期诊断，对临床上可疑的患者应及时检测ANCA，并立即停用PTU。本病的预后与小血管损害范围、程度密切相关，活检表现为早期轻度病变者，采取相应措施后预后良好，反之则预后差。
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