病
例
拾
萃
头晕、肢体无力、发热一例
病历摘要
患者男性，32岁，因“反复头晕3年，肢体无力4月，发热1月”于年10月4医院全科医学科（普通内科）。
患者年11月起间断出现头晕，每次持续约1~2分钟可自行缓解，发作无明显规律。年12月21日夜间患者无诱因突然出现一过性眩晕，伴恶心、呕吐，言语不清，医院，测血压正常，查头颅CT提示“双侧多发腔隙性脑梗死、考虑陈旧性病灶”，对症治疗后患者未再出现眩晕，言语不清无好转。
两周后患者逐渐出现右眼视物有遮挡感，面积约占右眼视野1/5，查血常规、肝肾功、凝血大致正常；血沉（ESR）3mml/h，C反应蛋白（CRP）41.2mg/L；抗核抗体谱（ANA）、抗磷脂抗体谱及抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）均阴性；眼底镜检查：右角膜粉尘状角膜后沉着物（KP）（+），视网膜可见全网膜出血，血管浸润，羽毛状渗出；诊断“右眼视网膜血管炎，右视网膜静脉闭塞”，予甲强龙球旁注射及视网膜激光光凝术，视野缺损较前改善，仍有轻微言语不清。
年6月11日起患者反复出现左侧肢体无力、行走不稳，休息约15分钟可缓解，言语不清不加重，外院查凝血：APTT47.8s，血浆蛋白C活性73.0%，蛋白S活性71.0%，凝血因子XI活性66.7%（70.0-.0%），凝血因子XII活性6.6%（70.0-.0%）；外周血基因检测：F12基因杂合突变（rs）；头颅CT示双侧基底节区、侧脑室旁腔隙灶；头颅MRA+DWI示脑桥右侧新近腔隙性梗死，右侧脑室旁、胼胝体腔隙灶；双侧颈动脉及椎动脉超声未见异常。予华法林、阿托伐他汀等治疗，监测INR波动于在1.87~2.08，患者左侧肢体肌力较前恢复。
年8月22日夜间患者无诱因出现眩晕伴双耳耳鸣，进行性加重，伴左耳突发耳聋，遂医院，查血常规：WBC2.10×/L，HGB、PLT正常；凝血：PT29.2s，INR2.76，APTT75.5s，D-Dimerμg/LFEU；予甲泼尼龙40mgivqd×9d→甲泼尼龙40mgpoqd×2d及升白等对症支持治疗，复查WBC4.10×/L，但左耳听力未见明显改善。9月9日患者出现发热，Tmax38.9℃，伴畏寒、全身肌肉酸痛、乏力，无咽痛、咳嗽咳痰、腹痛腹泻、尿频尿急尿痛等其他伴随症状。
既往史：患者年4月无明显诱因发热期间出现大腿后侧、足背及腰部出现红色丘疹，外院查Ig3项：IgGmg/dl,IgA46.32mg/dl,IgM13.4mg/dL，诊断“免疫球蛋白缺乏”；此后每年冬季间断出现发热，伴丘疹，持续1周可自行缓解；年5月起出现遇冷后肢体紫红色“网状青斑”，保暖后减轻。
家族史：父母非近亲结婚，父母双方均有早发脑血管病家族史；一弟弟于2岁时因严重贫血去世。
入院查体：背部可见大片充血样皮疹，双下肢可见网状青斑样皮疹；心肺清；腹部无压痛，肝脾肋下未触及，听诊正常；神经系统查体：神志清楚，言语欠流利；右眼直接及间接对光反射减弱，左眼灵敏；左耳听力明显下降，右耳听力正常；颅神经查体正常，四肢肌力、肌张力正常，病理征阴性；深浅感觉正常；左侧指鼻试验稍欠佳，右侧指鼻试验正常；脑膜刺激征阴性。
诊治经过：入院后血常规：WBC3.06×/L，LY#1.02×/L，NEUT#1.37×/L，HGBg/L，PLT×/L；肝肾功无异常；hsCRP37.3mg/L，ESR16mm/h；凝血:PT19.9s，INR1.76，APTT48.1s，D-Dimer0.15mg/LFEU；FⅫ28.5%↓；蛋白C44%↓，蛋白S58%↓，AT-III、APC-R、抗磷脂抗体谱阴性；ANA、ANCA(-)；IgG3.51g/L↓，IgA0.39g/L↓，IgM0.09g/L↓；TB细胞亚群：B#62/μl(-)，T#/μl(-)，T4#/μl(-)，T8#/μl(-)；腰穿示脑脊液压力75mmH2O，WBC10×/L，CSF-Pro0.56g/L，脑脊液细胞学可见激活淋巴细胞。头颈部CTA、TCD未见明显异常；胸腹盆CT：肝脏饱满、脾大；耳鼻喉科检查提示左耳重度感音神经性耳聋；眼底镜可见右眼视网膜下方片状云翳，KP（-），未见明确出血及渗出，左眼底正常；眼底荧光造影：右眼视网膜静脉炎可能，陈旧性视网膜炎可能。
以“血管炎”、“血管病”、“免疫缺陷”、“耳聋”等关键词，在pubmed进行文献检索，结合患者的临床表现，考虑腺苷脱氨酶2缺乏症（DADA2）可能，进一步完善ADA2.2U/L↓，ADA20U/L↓；完善基因测序，存在致病基因缺失突变，明确诊断DADA2。予TNF-α抑制剂阿达木单抗治疗，治疗过程中出现颅内出血和脾破裂，经过手术和积极对症支持治疗，并继续坚持阿达木单抗治疗后，患者病情稳定，体温正常、皮疹消退、炎症指标下降，未再出现新发血管事件。
图1患者的临床表现
a背部充血样皮疹；b下肢网状青斑；cCT提示脾大；d头MRI提示脑桥梗死；e眼底镜提示右眼慢性视网膜静脉闭塞；f纯音测听提示左耳完全性感音神经性耳聋；g患者的家系图；h靶向NGS显示患者存在7号外显子纯合缺失；i定量实时PCR证实7号外显子缺失突变；j患者在治疗早期的右侧颞叶出血；k脾破裂。
讨论
本例青年男性患者，慢性病程，首次就诊我院时最突出的临床表现为反复脑梗死，且脑梗死位于脑干。其他临床表现包括单侧视网膜炎和单侧重度感音神经性耳聋，全身皮疹，白细胞减低，细胞及体液免疫缺陷。本患者脑梗的部位位于脑干，提示为中-小血管受累，非常见的由动脉粥样硬化导致的大血管病变。
对于小血管的反复栓塞需要考虑：血管病、血管炎或其他特殊疾病。其中，血管病方面需考虑原位血栓形成（即易栓症）或继发性栓塞。常见的易栓症包括：凝血因子缺乏、动脉粥样硬化、低蛋白血症、肿瘤、药物、手术等因素。
患者既往无高血压、糖尿病、高脂血症等动脉粥样硬化的高危因素，多次入院检查无肿瘤或长期特殊用药史，蛋白C、蛋白S、抗磷脂抗体等均阴性。患者存在FXII因子缺乏，但FXII因子同时参与凝血和纤溶亢进途径，FXII因子既非血栓的危险因素，也非血栓的保护因素[1]，因此本患者无易栓症的证据。继发性栓塞方面主要考虑血栓、瘤栓、菌栓等因素，入院后完善全身血管影像学、心脏超声以及腰穿、病原学检查，未见上述栓塞证据。
最后，结合患者发热、炎症指标升高、全身皮疹，需要考虑系统性疾病相关脑梗死，特别是系统性血管炎的可能。可累及中枢的系统性血管炎包括巨细胞动脉炎、结节性多动脉炎（PAN）、白塞氏病等。首先从临床表现可除外巨细胞动脉炎、白塞氏病或其他血管炎；PAN累及中枢血管时多表现为颅内出血，而非反复脑梗[2]，且PAN虽可解释患者的发热、皮疹、关节疼痛、但较少出现眼和耳的受累，且无法解释患者的白细胞减低和免疫缺陷。
本患者存在突出的视网膜炎和感音神经性耳聋，提示“脑-眼-耳（BEE）”综合征[3]，该综合征包含一系列疾病，包括Susac综合征，Cogan综合征和伏格特-小柳-原田综合征（V-K-H综合征）。Susac综合征为自身免疫性内皮细胞病变，临床表现为亚急性脑病、视网膜分支动脉闭塞和内耳微梗死三联征，有特征性的影像学表现，与本患者的临床表现不相符。Cogan综合征为自身免疫性内耳炎，临床表现为间质性角膜炎、急性感音神经性耳聋以及突出的前庭功能障碍，与患者的临床表现不相符。V-H-K综合征则为一种针对含有黑色素细胞的自身免疫性疾病，因此临床上会有皮肤的色素缺失，与患者的临床表现也不相符。因此，患者的眼、耳病变亦考虑与全身系统性疾病相关。
患者存在皮疹、炎症指标升高等血管炎样表现，同时合并免疫缺陷，应考虑遗传相关疾病，因此我们进行文献检索。通过文献检索，我们注意到腺苷脱氨酶2缺乏综合征（DADA2），该病为常染色体隐性遗传病，多见于儿童，DADA2是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由于22号染色体上的ADA2基因突变导致体内2型腺苷脱氨酶（ADA2）缺乏所致。在正常生理情况下该酶参与固有免疫的调节、内皮细胞激活、维持内皮功能并参与细胞增生和分化[4]。
临床上，ADA2缺乏可导致三大临床症候群：血管病和全身炎症，骨髓异常以及免疫缺陷[5]。血管病和炎症方面，最突出的临床表现为PAN样表现，包括发热、炎症指标升高、结节红斑、网状青斑等皮疹，但与PAN不同的是，DADA2患者中枢受累的比例高达39.2%，且患者可以同时存在缺血性和出血性改变。同时，DADA2患者还可有显著的内脏、眼、耳受累。骨髓异常方面，最主要表现为贫血，其他骨髓异常还包括白细胞减少、血小板减少、Evans综合征、全血细胞减少，肝脾淋巴结肿大，还有患者被诊断为Castleman综合征和淋巴瘤。免疫缺陷方面，主要表现为记忆B细胞和IgM减低，患者可有反复呼吸道感染，严重者可有病毒、真菌和结核感染等。本患者虽发病年龄较大，但仍进一步进行血清生化检查和遗传学检查，最终证实DADA2的诊断。
既往报道的DADA2的起病年龄多在10岁以前，成人起病者则更为罕见。且DADA2的遗传外显率差异很大，临床表现多种多样，部分患者可无症状或仅表现为轻度皮疹，或仅表现有一种或两种临床症候群，因而使得成人DADA2的诊断更为困难。
我们总结了既往报道的19例成人患者[6-15]，相比儿童患者，成人患者中血管病和全身炎症的表现更为突出（12例，63.16%），4例无症状（21.05%），仅3例（15.79%）存在血液系统异常，且该3例患者中血小板均正常；这19例患者中合并免疫缺陷者仅占31.59%（6例）。Rama等[12]对比了53例临床怀疑和13例基因确诊的DADA2患者，提出发热合并中枢神经系统和皮肤改变者需考虑该疾病。
本患者发病年龄为28岁，存在发热、反复脑梗和皮肤改变，同时合并白细胞减低和免疫缺陷，且存在阳性家族史，符合本病的临床表现。
Youngstein等[16]通过Delphi研究提出基因测序联合ADA2酶学检查为诊断的金标准。因此我们首先进行血清酶学检查，ADA2酶活性测定为0。进一步基因测序证实患者存在复合杂合突变，导致7号外显子完全缺失，其父母分别含有杂合突变。
该病的治疗主要针对疾病的三大临床症候群。对于大多数血管病和全身炎症突出的患者，激素通常为首选治疗，但与血管炎不同的是，激素在DADA2患者中治疗效果不佳，且通常依赖大剂量激素，免疫抑制剂通常无效。TNF-α抑制剂可有效的控制DADA2的血管病变和全身炎症。TNF-α抑制剂可修复内皮功能异常，并可有效降低外周血和组织内炎症因子[17]。
我们回顾了既往文献中DADA2病例，例患者接受了TNFa抑制剂治疗，包括87例使用益赛普、29例使用阿达木单抗、18例使用英夫利昔单抗、13例未记录具体的种类；其中94例患者（63.9%）获得了临床缓解，包括无新发血管事件，无其他临床症状，炎症指标和血象恢复正常。TNF-α抑制剂对血管炎的治疗效果显著，而对血液系统异常和免疫缺陷的效果不佳，部分患者仍需要定期输血和IVIG。
骨髓移植为DADA2的根本治疗，目前共报道有25例DADA2患者接受异体骨髓移植，23例患者达到了完全缓解（1例死亡、1例失访）。但是移植早期的并发率较高，包括感染、排异、不相合[18]等。目前有研究采用基因编辑的方式，将外源性ADA2编码基因转入ADA2基因敲除小鼠中，可使疾病完全缓解，也许能成为未来该遗传病的治疗发展方向[19,20]。
因此，在本患者，我们加用了TNF-α抑制剂阿达木单抗。患者刚接收第一剂阿达木单抗后3天出现急性脑出血，此后出现脾破裂，均考虑与当时全身炎症活跃，血管病变不稳定相关。经过坚持使用阿达木单抗、去骨瓣减压术、脾切除术等其他对症支持治疗，未使用激素治疗，患者病情稳定。
至本文完稿时，患者已经随访一年，期间无新发血管事件，无感染，监测血常规、炎症指标均正常，IgG可维持在9-10g/L，IgA和IgM正常。一月前（年5月）患者行颅骨去骨瓣修补术，术前复查血常规、肝肾功能正常，CRP1.7mg/L，IgG12.13g/L，B细胞/ul，ADA2水平无变化。术前2周停用阿达木单抗，手术过程顺利，术后当天发热，之后自行恢复正常，检测炎症指标仍维持稳定，术后恢复良好。术后继续阿达木单抗40mg每两周一次皮下注射治疗，继续康复训练，目前患者已可以自行行走、日常生活自理。
综上，我们通过周密的病史采集，血清酶学检测和基因测序，成功诊断了国内第一例成人DADA2患者；此后我们又接连诊断了两例成人DADA2患者（尚未报道）。DADA2是一种罕见的常染色体隐性遗传病，在成人中该病更加罕见，对于临床表现类似结节性多动脉炎并合并免疫缺陷和血液系统异常者，仍需考虑DADA2的可能，恰当的酶学测定和基因测序可帮助诊断。
目前本例诊治经验已发表于Clinicalrheumatology；doi：10./s---w
文字：张冰清
审阅：曾学军
编辑：李超陈茹萱付子垚
执行主编：李航
主编：李雪梅贾青
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