医脉通导读
这是一篇发表于NEJM上的一篇病例，诊治过程一波三折。
AmulyaNagarur博士：一名64岁男性因呼吸困难、哮鸣、头痛、咳嗽和盗汗就诊于急诊科。此次就诊前6年左右，医院晶风湿科医生诊断为纤维肌痛。就诊前2年，患者突发右侧腰部和臀部疼痛，合并右腿感觉减退，乏力。MRI显示L5~S1腰骶椎间盘突出，右侧椎间孔中重度狭窄。针刺肌电图显示右侧L5神经根病变。神经外科医师会诊建议理疗，并给予2次糖皮质激素注射，症状得到改善。但2个月后，肌电图显示右侧L5神经根病变持续活动，自上次检查以来一直未改善。此次就诊前约1年半，患者的风湿科医生报告患者出现持续性右足下垂和椎旁肌持续压痛。此外，基于逐渐出现的双手和腕部不适以及手部感觉异常诊断为腕管综合征。就诊前约5个月，患者自觉开始咳嗽，并咳稀薄黄色痰。接下来的一个月出现劳累性呼吸困难、胸闷及哮鸣。6周后（此次就诊前9周），医院由他的初级保健医师进行了检查。发现干啰音及哮鸣，其余未发现异常。实验室检查结果见表1.胸片结果正常。被诊断为支气管炎，并给予沙丁醇胺吸入剂和阿奇霉素。由于考虑过敏性支气管炎，被转诊至变态反应科医师处。经变态反应科医师评估，皮肤和真皮内试验未显示对花粉、霉菌和尘螨有反应。肺功能检查显示FEV1为2.51L（预计值的77%），FVC为3.03L（预计值的70%），FEV1和FVC比值为83%；这些结果提示限制性通气障碍。给予支气管扩张剂后没有改善；未进行乙酰胆碱激发试验。呼出气一氧化氮分数（FENO）为ppb（参考范围，＜25ppb）。给予了布地奈德-福莫特罗治疗。两周后，哮鸣和咳嗽症状消失。复查肺功能提示改善：FEV1为3.05L（预计值的94%），FVC为3.55L（预计值的82%），FEV1与FVC比值为86%。FENO下降至59ppb。此次就诊前10日，患者出现嗜睡、肌痛、寒战、头痛、食欲减退和盗汗。9日后，患者由于反复咳嗽、盗汗、肌痛和疲劳由初级保健医师进行了评估。体温37.8℃，心率次/分，血压/70mmHg，呼吸室内空气是氧饱和度为98%。呼吸音粗。尿液分析显示镜下血尿；其他实验室检查结果见表1。考虑可能为莱姆病，经验性进行多西环素治疗。次日，患者来到本院急诊科进行进一步评估。主诉双侧颞部头痛，有紧箍感，初期未间歇性，3日前发展为持续性。主诉有颈部强直和畏光。发热，咀嚼时下颌肌疼，以及弥漫性疼痛，累及手、手指、脊柱、髋部和膝关节。他空腹服用1剂多西环素后出现恶心，呕吐1次；总共服用3剂多西环素，直至莱姆病血清学检验报告为阴性，之后停药。无体重减轻、视力改变或其他心脏、肺、关节、眼或神经症状。患者接受过膝关节的骨关节炎手术，因肩周肌腱病变接受过理疗和糖皮质激素注射，19岁时接受阑尾切除术。患颈部骨关节炎、颈椎病、睡眠呼吸暂停和消化性溃疡。既往结核菌素皮肤试验阴性。使用药物包括布地奈德-福莫特罗吸入剂。患者对阿司匹林过敏，引起喉部发紧。患者和他的妻子一起居住，在医疗保健机构工作，会接触患者。在社交场合下饮酒；在大学时每周吸两包烟，此后有时吸雪茄。1个月前曾去过弗罗里达州，之前8个月去过欧洲和加勒比地区；没有动物和昆虫暴露史。他的父亲54岁时因2型糖尿病并发症去世；他的母亲患甲状腺功能减退症，83岁时死于急性白血病。他的一个姐妹患系统性红斑狼疮、硬皮病和桥本甲状腺炎。查体时，体温38.7℃，心率次/分，血压/74mmHg，呼吸室内空气氧饱和度为96%。有轻度不适。双侧瞳孔等大等圆，光反射灵敏。头皮和头部无压痛。颈部强直。双肺均可闻及吸气相湿罗音。手部轻度滑膜增厚，符合慢性关节炎所致改变。神经功能测试没有不对称性。其余检查结果正常。凝血检查结果正常，IgE水平低于5IU/mL（范围0~IU/mL）。其他检查结果见表1。
患者还需进行哪些检查？最可能的诊断是？
（诊断正确或分析思路清晰、有理有据者将酌情给予积分奖励）
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最终诊断：嗜酸性肉芽肿性多血管炎
进一步的影像学检查
患者入院后很快进行了胸部CT扫描，显示支气管壁增厚，主要在支气管周围分布的磨玻璃影和肺底胸膜下斑片影（图1）。未发现胸腔积液。这些支持嗜酸性肉芽肿性多血管炎的推定诊断。磨玻璃影和实变是嗜酸性肉芽肿性多血管炎最常见的异常TC表现；高达90%的病例会出现。
图1
病理讨论
该患者有诊断价值的关键发现是髓过氧化物酶型ANCA。ANCA的检测结合了两种不同的检测方法：间接免疫荧光检测和酶联免疫吸附试验（ELISA）。该患者的血标本使用乙醇将中性粒细胞固定并孵育，然后进行间接免疫荧光检测，结果显示明亮的核周染色模式（图2）。此病例中，ELISA检测的滴度为U（参考范围＜2.8U），证明存在髓过氧化物酶型ANCA。在有血管炎临床特征的患者中，髓过氧化物酶型或蛋白酶3特异性ANCA对诊断髓过氧化物酶型相关血管炎有较高的阳性预测值。
图2
治疗策略
嗜酸肉芽肿性多血管炎的主要治疗方法仍然是全身使用糖皮质激素。对症状严重或多器官受累的患者，可以考虑静脉糖皮质激素冲击治疗3天。
此病例中，初始治疗给予患者口服泼尼松每日60mg，起效很快。除跛行以外的全部症状均改善，嗜酸粒细胞计数也降至/mm3。3日内，腿部近端出现新的肌无力。虽然发病时间早，但仍考虑糖皮质激素相关肌病。泼尼松逐渐减量至每日40mg，前期嗜酸性肉芽肿性多血管炎症状再次出现。嗜酸粒细胞计数增加至/mm3。本患者使用了利妥昔单抗，症状得到改善，嗜酸粒细胞计数降至20/mm3。
不幸的是，该患者在接受利妥昔单抗治疗后6周内出现顽固性疲劳及程度不等的双足底和双臂感减退，嗜酸粒细胞计数~/mm3，因此再次入院3次。给予泼尼松龙和利妥昔单抗治疗，症状改善。由神经科医生进行评估，结果显示肌力对称，足底轻触觉和针刺感降低。肌电图和神经传导检查显示尺神经病变和双侧腓神经异常。可能出现的血管炎性神经病变和糖皮质激素诱导的高血糖导致医生给予患者口服环磷酰胺，以减少糖皮质激素用量。进行超声心动图和心脏MRI检查，评估心肌是否受累，未见异常。
对外周血进行了分子检测，结果提示DNMT3A和CUX1突变。外周血荧光原位杂交检测PIP1L1-PDGFRA突变，结果阴性。外周血涂片未发现嗜酸粒细胞发育不良或成熟嗜酸粒细胞，也未发现提示潜在骨髓病变的原始细胞。流式细胞检测为阴性。鉴于以上结果，且使用免疫抑制剂后嗜酸粒细胞增多得到控制，未进行骨髓穿刺。
患者首次就诊后11个月，ANCA滴度为23U。
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