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内科教授，呼吸及重症监护科，医院医学院，罗切斯特，明尼苏达州
Specks医生声明他从Dynavax和Sanofi-Aventis公司领取咨询费。
本文是Specks医生一次讲座的录音文稿，该讲座是年5月4医院举行的“小血管炎的新方向-ANCA、靶器官、治疗及其他”研讨会的一部分。本文稿经《医院医学杂志》人员编辑、精炼，并经Specks医生审阅、修改并认可。
摘要
肉芽肿伴多血管炎（GPA）是一种影响呼吸道和肾脏的血管炎。如果不给予治疗，一半的患者在6个月内死亡。标准治疗方案（每日联合使用糖皮质激素和环磷酰胺）可诱导缓解，但是疗效维持时间短，死亡率高。B细胞是环磷酰胺潜在的靶点之一，B细胞间接导致抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）产生。基于以上认识，有学者提出了以B细胞为靶向新策略。我们给予严重GPA和显微镜下多血管炎患者使用美罗华（抗B细胞药物）。总的说来，美罗华与环磷酰胺在诱导缓解方面的疗效相当，而在疾病复发的患者中美罗华优于环磷酰胺。再次治疗的时间因人而异，取决于慢性复发GPA患者的B细胞数量以及ANCA滴度。
肉芽肿伴多血管炎（GPA[韦格纳肉芽肿]）是一种影响肾脏和呼吸系统的血管炎。使用激素和环磷酰胺治疗后，大多数患者疾病可缓解。不幸的是，患者常常复发，需要再次接受治疗。反复的治疗导致环磷酰胺累积的毒性增加。近些年，随着对环磷酰胺作用机制的深入研究，发现B细胞在发病机制方面更具有特异性，人们开始研究针对B细胞的靶向治疗。
这篇文章回顾了近期使用生物制剂治疗GPA方面的研究，简单介绍了影响近期实验设计的历史事件。
历史回顾
年(1)的一篇回顾性研究表明，在GPA的自然病程中，50%的患者6月内死亡，80%的患者18月内死亡。激素和环磷酰胺的应用改变了这个令人沮丧的结果。它们的组合应用将患者的完全缓解率显著提高了到了91-93%。(2,3)但是，这种治疗也带来了代价。几乎所有患者都出现了严重的并发症或副作用，包括慢性肾功能不全（11%需要透析）、反复感染、听力丧失、不孕不育、糖尿病。另外，大多数患者（一项研究中99/名）复发，相当多的患者（19/名）因为疾病或者治疗的副作用死亡。
研究者试图寻找可行的治疗方案，包括：在局限性GPA或早期系统性GPA弃用环磷酰胺，缩短病情严重患者的治疗时间。(4)20世纪90年代晚期开展的研究定义了目前使用的标准治疗方案：对于局限性GPA患者使用糖皮质激素和氨甲喋呤诱导缓解，对于严重患者使用糖皮质激素和环磷酰胺诱导缓解。使用3-6月环磷酰胺诱导缓解后，换用硫唑嘌呤或者氨甲喋呤维持缓解。这些改变有一定效果，但是仍然不能达到安全和长期缓解的目标。
生物制剂治疗
针对肿瘤坏死因子的靶向治疗
第一个生物制剂治疗GPA的随机对照研究——韦格纳肉芽肿依那西普试验(WGET),(4)依那西普是一种可溶性肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂，该研究评估依那西普对于标准治疗方案是否有辅助作用。试验结果显示加用依那西普未见疗效增加，并且与环磷酰胺联用还增加实体肿瘤发生的风险。因此，抗TNF治疗对于抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）效果有限或者无效。
针对B细胞的靶向治疗
环磷酰胺治疗的作用机制一直不明确。直到在20世纪70年代，国立卫生研究院的研究者发现：环磷酰胺在治疗GPA所使用的剂量范围内对B细胞有着明显的作用。(5)后来的研究显示GPA疾病活动度与可检测的外周血活化B细胞数目有明确相关性，同时发现病情缓解的患者外周血中仍存在活化T细胞。(6)这些发现表明活化的B细胞可能与疾病活动有关，而持续的T细胞活化可以解释疾病的慢性复发倾向。
B细胞是寿命短暂的浆细胞的前体细胞，浆细胞是产生抗体（包括ANCA）的主要细胞。基于临床观察以及体外实验和动物模型实验，研究者们认为ANCA有致病作用。于是，研究者设想使用针对产生自身抗体的细胞（来源于B的寿命短暂的浆细胞）来治疗疾病。何不针对B细胞谱系进行治疗，清除浆细胞以避免其产生抗体？应用美罗华，一种针对前B细胞和成熟B细胞CD20分子的单克隆抗体，可以达到这个目的7。(7)我们在21世纪初首次成功的应用了这个策略，进行了一项开放性的探索性研究。
美罗华治疗ANCA相关性血管炎（RAVE）试验
美罗华治疗ANCA相关性血管炎（RituximabinANCA-AssociatedVasculitis，RAVE）试验为多中心、随机、安慰剂试验，对比美罗华和标准治疗方案在诱导缓解中的疗效。试验人群为重症AAV患者。标准治疗方案包括初期的环磷酰胺，继之以硫唑嘌呤。(11)年(10)初步探索性的试验的结果为RAVE试验奠定了基础。RAVE研究假设美罗华联合糖皮质激素的疗效不逊于每日使用环磷酰胺联合糖皮质激素的疗效。这两种方案都可以诱导缓解，并能够在6个月后停用糖皮质激素。
9个试验中心入组例严重肉芽肿伴多血管炎（GPA）或显微镜下多血管炎（MPA）患者，所有患者ANCA阳性，病情严重活动，有必要使用糖皮质激素和环磷酰胺治疗。所有入组患者首先静脉使用1-3g甲强龙，随后改为泼尼松（每天1mg/kg）。试验组患者使用美罗华（mg/m2，每周1次共4次），对照组患者使用环磷酰胺（每天2mg/kg），缓解3-6个月后改为硫唑嘌呤（每天2mg/kg）。
图1:点击放大
试验的首要终点是完全缓解，定义为：“韦格纳肉芽肿伯明翰血管炎活动评分（BVAS/WG）”为0，并且6月内泼尼松顺利减停。试验的次要终点包括：疾病复发率、糖皮质激素累积量、不良事件发生率、36项生活质量调查评分（SF-36）。美罗华组64%、对照组52%的患者，达到了试验的首要终点。结果显示，美罗华疗效不逊于标准治疗方案。
试验的次要终点结果类似，泼尼松使用量小于10mg/d时，美罗华组和对照组疾病缓解率分别为71%和62%。美罗华对于肾脏受累为主或肺泡出血患者疗效与环磷酰胺相当。最引人注目的是美，罗华对于入组时疾病复发患者的诱导缓解率优于环磷酰胺（美罗华组67%，环磷酰胺组42%)(图1)。两者在初治患者中疗效无差异。
美罗华对于蛋白酶3（PR3）ANCA阳性患者疗效优于环磷酰胺，但是两者在髓过氧化物酶ANCA阳性患者中疗效相当。环磷酰胺组白细胞减少的发生率高于美罗华组，但是感染发生率无明显差异。
总之，RAVE试验结果表明，美罗华与环磷酰胺（标准治疗方案）在严重ANCA相关性血管炎患者诱导缓解时疗效相当。在肾脏严重受累和肺泡出血患者结果类似。最引人注目的是，在入组时为病情复发的患者，美罗华疗效优于环磷酰胺。6个月的疾病复发率和严重不良事件方面，两者无显著差异。然而，环磷酰胺组中某些不良事件更多见，特别是白细胞减少。
临床上，在ANCA相关性血管炎患者中，美罗华是第一个被证实在诱导缓解方面可替代环磷酰胺的药物。对于要求保留生育能力以及严重病情复发患者可以优先选择美罗华治疗。基于以上数据，美国食品药品管理局近期将美罗华的适应症扩展到GPA和MPA。
RITUXVAS试验
欧洲血管炎研究小组（EUVAS）开展了另外一项研究，对比美罗华和环磷酰胺诱导缓解的疗效。(12)试验设计与RAVE不同，不是所有患者都将泼尼松减停，患者随诊12个月，持续缓解作为首要终点。在这项试验中，对照组静脉使用环磷酰胺，美罗华组也接受了2次静脉输注环磷酰胺。入组44例患者，按3:1随机分组至美罗华组和环磷酰胺组，所有患者ANCA阳性，均存在活动性肾脏病变。与RAVE试验相比，患者总体年龄偏大，肾脏病变更重。总体来说，一程美罗华与6个月静脉环磷酰胺冲击治疗继以口服硫唑嘌呤的治疗相比，在12个月维持缓解率、复发时间、肾功能改善、副作用发生率方面均相似。
医院队列研究
Figure2:ClicktoEnlarge
如果为了维持长期缓解反复的使用美罗华，此时的安全性和有效性如何呢？医院的研究者对此进行了研究。(13)这项研究入组53例患者，患者病程长（平均10年），均为难治性ANCA相关性血管炎（AAV）。入组患者平均接受了4程美罗华治疗。所有患者诊断为均GPA；除1例患者外，其他患者PR3-ANCA检测均为阳性。
这些患者经过美罗华治疗后出现B细胞清除(图2)。治疗后大约6-11个月，当B细胞数量恢复正常时，ANCA水平也升高。若不接受治疗则病情复发；若再次给予治疗，患者B细胞、ANCA水平均下降，能够避免复发。总之，患者对于治疗耐受性好，感染率低得令人惊讶。
在此队列研究中，美罗华在复发性GPA患者的诱导和维持缓解中安全有效。这项研究显示，清除B细胞可以有效维持疾病缓解，支持B细胞在GPA发病中起到的重要作用。因为美罗华通过降低B细胞和ANCA水平起作用，所以再次治疗的时间需要根据B细胞数量和ANCA水平进行个体化。因此，美罗华可以作为标准治疗方案的替代，是患者长期治疗的一种选择，尤其适用于其他治疗未能达到或维持缓解的患者。
值得注意的是，美罗华是免疫抑制剂。治疗过程中感染的风险与环磷酰胺继以硫唑嘌呤的方案类似。为避免并发症，至少在B细胞清除期，医生应给予肺孢子菌肺炎的预防治疗。
结论
对于环磷酰胺作用机制的深入了解，引导我们研究B细胞在AAV发病中的作用，从而发现了生物制剂的治疗作用，例如美罗华。美罗华在AAV患者诱导缓解中的作用与环磷酰胺等效。美罗华能有效维持缓解、防止复发，对于PR3-ANCA阳性、疾病复发的血管炎患者是一个更好的选择。未来将更深入研究如何在B细胞恢复过程中防止疾病复发。
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