风湿性疾病(rheumaticdiseases)泛指影响骨、关节及其周围软组织,如肌肉、滑囊、肌腱、筋膜、神经等的--组疾病。其病因可以是感染性、免疫性、代谢性、内分泌性、退行性、地理环境性、遗传性肿瘤性等。随着社会发展、卫生水平的提高和生活方式的改变,链球菌感染相关的风湿热已明显减少，而骨关节炎(osteoarthritis,0A)、痛风性关节炎的发病率呈上升趋势。风湿性疾病的发病率高,有一定的致残率,危害人类健康的同时给社会和家庭带来了沉重的经济负担。
风湿性疾病的范畴和分类
风湿性疾病的病因和发病机制复杂多样，部分疾病的确切病因尚未明确,至今尚无完善的分类。目前临床较为常用的分类方法仍在沿用年美国风湿病协会(ARA)所制定的分类方法,根据其发病机制、病理和临床特点,将风湿性疾病分为10大类。表8-1-1列举了上述分类方法和常见疾病。
风湿学科在中国还是一门较新兴的学科,随着疾病研究的深入,其分类和诊断标准仍在逐步更新和完善。年对年ChapelHill血管炎的分类方法进行了改进。一方面是在大血管炎中血管炎、小血管炎分类以外,增加了变异性血管炎、单器官性血管炎、与系统性疾病相关的血管炎及与可能的病因相关的血管炎等四大类。另一方面则将某些以人名命名的疾病更名为基于疾病特点或病因的命名,如韦格纳肉芽肿更名为肉芽肿性多血管炎(GPA),ChurgStrauss综合征更名为嗜酸性肉芽肿性多血管炎(ECPA)。
病理
风湿病的病理改变有炎症性反应及非炎症性病变,不同的疾病其病变主要出现在不同靶组织,如表8-1-2所示,由此而构成其特异的临床症状。炎症性反应除痛风性关节炎是因尿酸盐结晶所导致外,其余的大部分因免疫反应引起,后者表现为局部组织出现大量淋巴细胞、巨噬细胞、浆细胞浸润和聚集。血管病变是风湿病的另-.常见的共同病理改变,亦以血管壁的炎症为主造成血管壁的增厚、管腔狭窄,使局部组织器官缺血,弥漫性结缔组织病的广泛损害和临床表现与此有关。
病史采集和体格检查
风湿性疾病涉及多学科、多系统和多脏器,其正确的诊断有赖于详尽的病史采集、仔细的体格检查以及相应的辅助检查。
发病年龄、性别家族史对诊断具有参考价值,如系统性红斑狼疮(SLE)多见于育龄女性;强直性脊柱炎(AS)多见于青年男性,部分有家族史;OA多见于中老年患者。症状的询问上,除了骨、关节和肌肉疼痛这些最常见的症状外,肌肉骨骼系统以外的症状也一定要询问,如脱发、光过敏、雷诺现象、口腔外阴溃疡、口眼干燥、腮腺肿大以及消化、呼吸、泌尿、神经、血液等系统的相关症状。病程的经过往往体现病理过程,对于有关节疼痛的患者,应详细询问其起病形式受累部位、数目、疼痛的性质与程度、功能状况及其演变。如类风湿关节炎(RA)多表现慢性的外周对称性多关节肿痛,后期可出现关节畸形。
体格检查除一般内科系统体格检查外,还应进行皮肤、肌肉、关节脊柱的检查。皮损的分布特征对疾病有一定提示,如蝶形红斑提示SLE,眶周紫红色斑、双手关节伸面皮疹提示皮肌炎(DM)。肌肉检查的要点在于有无肌肉萎缩、肌肉压痛及肌力的检查。关节检查的要点在于受累关节有无红、肿胀、压痛以及关节、脊柱活动度的检查。
现将常见关节炎的关节特点和常见弥漫性结缔组织病的特异性临床表现分别列于表8-1-3和表8-1-4。
实验室检查
(一)常规检查
三大常规检查以及肝、肾功能的检查是必不可少的，如白细胞数量的变化溶血性贫血、血小板减低、蛋白尿都可能与风湿病相关。血沉、C反应蛋白、球蛋白定量、补体的检查对于诊断及病情活动性的判断很有帮助。如RA、血管炎活动伴随炎性指标如血沉、C反应蛋白的升高;SLE活动时常伴随补体C3、C4的下降。
(二)特异性检查
1.自身抗体患者血清中自身抗体的出现是风湿性疾病的一大特点即产生了针对自身组织、器官、细胞及细胞成分的抗体。自身抗体的检测对风湿性疾病的诊断和鉴别诊断有极大的帮助。但任何抗体检测的敏感性特异性有一定范围,且存在一定的假阳性、假阴性率,因此诊断不能单纯根据抗体,而应该以临床表现为基础。现在应用于风湿病学临床的主要自身抗体有以下5大类。
(1)抗核抗体(ANAs):其靶抗原是核酸、组蛋白、非组蛋白、磷脂及各种蛋白酶等多种物质,除细胞核外,也在细胞质及细胞器中存在。因此现在对于ANA靶抗原的理解,已由传统的细胞核扩大到整个细胞。根据抗原分子的理化特性和分布部位,将ANAs分成抗DNA、抗组蛋白、抗非组蛋白、抗核仁抗体及抗其他细胞成分抗体五大类。其中抗非组蛋白抗体中包含--组可被盐水提取的可溶性抗原(ENA)抗体,即抗ENA抗体,对于风湿性疾病的诊断尤为重要,但与疾病的严重程度及活动度无关。ANA阳性应警惕结缔组织病(CTD)的可能,但正常老年人或其他疾病如肿瘤,血清中可能存在低滴度的ANA。不同成分的ANA有其不同的临床意义,具有不同的诊断特异性,在后面各章将述及,可以参阅。
(2)类风湿因子(RF):其靶抗原为变性IgG分子的Fc片段。变性的IgG可在炎症等病理条件下产生,也可以为IgC抗体参与免疫应答与相应抗原结合发生变性时产生。因此RF阳性不仅可见于RA、pSSSLE、SSc等多种CTD,亦见于感染性疾病、肿瘤等其他疾病以及约5%的正常人群。RF在RA的阳性率为80%左右,但特异性较差;在诊断明确的RA中,RF滴度可判断其活动性和预后。
(3)抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA):其靶抗原为中性粒细胞胞质的多种成分,其中以丝氨酸蛋白酶-3(PR3)和髓过氧化物酶(MPO)与血管炎密切相关。该抗体对血管炎的诊断及活动性判定有帮助。
(4)抗磷脂抗体(APL):其靶抗原为各种带负电荷的磷脂。目前临床常检测抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、抗β2-GP1抗体。这些抗体常见于抗磷脂综合征、SLE等CTD及非CTD,主要引起凝血系统改变,临床上表现为血栓形成、血小板减少和习惯性流产等。
(5)抗角蛋白抗体谱:其靶抗原为细胞基质中的聚角蛋白微丝蛋白，该组抗体对RA特异性较高，且有助于RA的早期诊断。临床常检测抗核周因子(APF)、抗角蛋白(AKA)及环瓜氨酸多肽(CCP)。其中CCP为根据聚角蛋白微丝蛋白的cDNA序列而人工合成的环化肽，抗CCP抗体在RA的诊断中较AKA有更好的敏感性和特异性。
不同的弥漫性CTD的自身抗体见表8-1-5。
2.人类白细胞抗原(HLA)检测HLA-B27与有中轴关节受累的脊柱关节病密切关联。HLA-B27在AS中阳性率为90%,亦可见于反应性关节炎、银屑病关节炎等脊柱关节病,在正常人群中也有10%的阳性率。此外HLA-B5与BD,HLA-DR2、DR3与SLE,HLA-DR3、B8与pSS,HLA-DR4与RA有一定关联。
3.关节液的检查可通过关节腔穿刺获取关节液,关节液的白细胞计数有助于鉴别炎性、非炎症性和化脓性关节炎。非炎性关节炎白细胞计数往往在/mm3以下;当白细胞超过/mm3以上,中性粒细胞达50%以上,提示炎性关节炎;化脓性关节液不仅外观呈脓性且白细胞数更高。此外在关节液中找到尿酸盐结晶或细菌涂片/培养阳性分别有助于痛风性关节炎和感染性关节炎的诊断。
4.病理活组织检查所见病理改变对诊断有决定性意义,并有指导治疗的作用。如肾脏活检对于狼疮肾炎的病理分型,滑膜活检对于关节炎病因的判断,唇腺活检对SS的诊断及肌肉活检对于多发性肌炎/皮肌炎的诊断均有重要意义。
影像学检查
影像学在风湿病学中是重要的辅助检测手段,一方面有助于各种关节、脊柱受累疾病的诊断鉴别诊断、疾病分期、药物疗效的判断等;另-方面可用于评估肌肉、骨骼系统以外脏器的受累。X线是骨和关节检查的最常用影像学技术,有助于诊断、鉴别诊断和随访。可发现软组织肿胀及钙化.骨质疏松、关节间隙狭窄、关节侵蚀脱位软骨下囊性变等改变。关节CT用于检测有多层组织重叠的病变部位,如骶髂关节、股骨头、胸锁关节、椎间盘等,比X线敏感性更高。MRI对骨、软骨及其周围组织包括肌肉韧带、肌腱、滑膜有其特殊的成像,因此对软组织和关节软骨损伤、骨髓炎、缺血性骨坏死及早期微小骨破坏等是灵敏可靠的检测手段。此外，近十余年来超声在关节的检查中日益发挥重要的作用,不仅可以早期发现关节滑膜、软骨的损伤,还能监测病情的变化。
影像学对于其他受累脏器的评估也非常重要,如胸部高分辨CT、肺功能用于肺间质病变的诊断;头颅CT、MRI用于SLE的中枢神经受累的评估;血管超声.CT血管造影(CTA)、磁共振血管造影(MRA)及血管造影检查有助于血管炎的评价等。
治疗
风湿病种类繁多,多为慢性疾病,明确诊断后应尽早开始治疗,治疗的目的是改善预后,保持关节脏器的功能,缓解相关症状,提高生活质量。治疗措施包括-.般治疗(教育、生活方式、物理治疗、锻炼,对症等),药物治疗,手术治疗(矫形、滑膜切除、关节置换等)。抗风湿病药物主要包括非留体抗炎药(NSAIDs)、糖皮质激素、改变病情抗风湿药(DMARDs)及生物制剂,现将抗风湿病药物种类和应用原则加以叙述,具体将在各病中再予以分述。
(一)非甾体抗炎药(NSAIDs)
该类药物共同的作用机制是通过抑制环氧化酶(COX),从而抑制花生四烯酸转化为前列腺素,起到抗炎解热、镇痛的效果。该药应用广泛,起效快,镇痛效果好,但不能控制原发病的病情进展。该类药物对消化道、肾脏以及心血管系统有--定副作用,临床应用时需要随访，如在有消化道及肾脏基础疾病、老年人群中应用时则更要谨慎。选择性COX-2抑制剂塞来昔布等药物可减少胃肠道副作用，疗效与传统NSAIDs相似，目前已得到临床的广泛应用。
(二)糖皮质激素(GC)
该类药物具有强大的抗炎作用和免疫抑制作用因而被用于治疗风湿性疾病,是治疗多种CTD的一线药物。GC的制剂众多,根据半衰期分类:短效的包括可的松、氢化可的松;中效的包括泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙等,长效的包括地塞米松、倍他米松等。其中氢化可的松泼尼松龙和甲泼尼龙为11-位羟基化合物,可不经过肝脏转化直接发挥生理效应,因此肝功能不全患者优先选择此类GC。长期大量服用GC不良反应非常多，包括感染、高血压、高糖血症、骨质疏松、撤药反跳、股骨头无菌性坏死、肥胖精神兴奋、消化性溃疡等。故临床应用时要权衡其疗效和副作用,严格掌握适应证和药物剂量,并监测其不良反应。
(三)改善病情的抗风湿药(DMARDs)
该组药物的共同特点是具有改善病情和延缓病情进展的作用，可以防止和延缓特别是RA的关节骨结构破坏。其特点是起效慢,通常在治疗2~4个月后才显效果,病情缓解后宜长期维持。这组药物作用机制各不相同,详见表8-1-6。
(四)生物制剂
通过基因工程制造的单克隆抗体,称之为生物制剂,是近十多年来风湿免疫领域最大的进展之一，目前应用于RA脊柱关节病SLE等的治疗。这类药物是利用抗体的靶向性,通过特异地阻断疾病发病中的某个重要环节而发挥作用。到目前为止,已有十余种生物制剂上市或正处在临床试验阶段。
以肿瘤坏死因子(TNF-a)为靶点的生物制剂率先在RA、脊柱关节病的治疗中获得成功。这类生物制剂可迅速改善病情,阻止关节破坏，改善关节功能障碍。抗CD20单克隆抗体(Rituximab,利妥昔单抗)最早应用于非霍奇金淋巴瘤的治疗,近来已被批准应用于难治性RA的备选治疗,并尝试应用于难治性SLE、溶血性贫血、免疫相关血小板减少性紫癜及难治性血管炎等的治疗。此外已上市的生物制剂还有IL-1、IL-6受体拮抗剂、共刺激分子受体CTLA-4Ig(abatacept,阿巴西普)用于治疗RA;抗B细胞刺激因子单抗(belimumab,贝利单抗)用于治疗轻:中度SLE。抗CD22单抗.IL-6受体抑制剂正在临床试验研究阶段,已展示-定的应用前景。
生物制剂发展迅速,已成为抗风湿性疾病药物的重要组成部分。其主要的不良反应是感染过敏反应,部分药物存在增高肿瘤发生率的风险。此外,其价格昂贵，远期疗效和不良反应还有待评估。临床使用时应严格把握适应证,注意筛查感染,尤其是乙肝和结核,以免出现严重不良反应。
(五)辅助性治疗静脉输注免疫球蛋白、血浆置换、血浆免疫吸附等有一定疗效,作为上述治疗的辅助治疗,可用于有一定指征的风湿病患者。
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