１ 引言
世界胃肠病学组织（ｗｏｒｌｄｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ，ＷＧＯ）成立于１９５８年，目前有１１０个成员国，致力于向全球一般公众和卫生保健专业人士提供消化系统疾病的教育、培训及知识宣传。近期ＷＧＯ发布了最新版丙型肝炎指南，详细论述了丙型肝炎的诊断、管理和预防［１］。不同于其他机构发布的指南，该指南面向全世界不同经济发展水平和卫生、医疗条件的国家，以诊疗方案“级联表（ｃａｓｃａｄｅ）”的形式有针
对性提出了不同等级的诊疗建议，方便广大医务工作者因地制宜地进行丙型肝炎管理，且内容上通俗易懂，是一部十分“接地气”的指南。本文将介绍该指南的要点，并综合各方观点作重点解读分析。
２ ＷＧＯ全球视角：资源丰富、适用广泛的“级联表”式指南
本指南面向全球参与丙型肝炎患者管理的初级、中级医务人员，包含疾病管理的各个阶段：成人和儿童丙型肝炎患者或ＨＣＶ暴露者的筛查、检测、诊断、转诊、治疗、护理和随访。欧洲肝病学会（ＥＡＳＬ）［２］、美国肝病学会（ＡＡＳＬＤ）［３］、亚太肝病学会（ＡＰＡＳＬ）［４］和世界卫生组织（ＷＨＯ）［５］等医学学术机构每年均推出大量指南，旨在为医疗资源丰富地区的医生提供医疗实践的“金标准”。但这些指南对于发展中国家的很多临床医生并不十分实用，不利于知识宣传和先进治疗理念的传播、普及。因此，ＷＧＯ提出“级联表”的概念，根据不同医疗条件和资源状况，将相关的诊断、治疗措施作为选项分层次排列，以使指南能够适用于资源多样程度各异的环境。
ＷＧＯ指南推荐意见不仅基于医疗费用，同时也考虑当地的科技水平和基础设施，为临床医生提供多种备选方案，制定形式各异的级联表，从简单的选项列表到复杂的平行诊疗路径。级联表式的推荐意见并不一味地遵循金标准，而是因地制宜，充分考虑发展中国家的现实医疗状况，提供最佳的诊疗方案。
解读分析１：ＷＧＯ指南形式与其他指南有很大不同，不罗列推荐意见，而是以级联表的形式给出所有情况下各种诊疗措施，供读者参考、选用，可读性更强。值得注意的是，我国虽属发展中国家，但全国不同地区的医疗条件、地理环境、经济收入差异较大，对于丙型肝炎患者治疗方案的选择不应局限于当地的医疗水
平，而是创造条件进行转诊，使患者获得最大收益。
３ 流行病学：全球对比和资源因素
ＨＣＶ感染及相关肝脏疾病是全球性的公共卫生难题，全世界约有１．８亿人ＨＣＶ血清学阳性，以基因１型最多见，有８３４０万例（４６．２％）；基因３型次之（５４３０万，３０．１％），基因２、４、６型共占２２．８％，而基因５型不足１％。ＨＣＶ感染在全球分布很不均匀，南半球、东半球国家流行较为严重，而这些高流行区国家往往经济欠发达，相关疾病负担很重。常规ＨＣＶ筛查实行之前，输血、血制品是丙型肝炎传播的主要途径。目前ＨＣＶ主要通过经皮肤暴露传，危险因素主要有不洁注射、静脉吸毒、不卫生的有创操作、针刺损伤等，男性同性性行为、母婴传播也是重要途径。值得注意的是，异性性行为传播ＨＣＶ的风险很低（≤１．２％），性传播的最高年发生率为０.０７％。
解读分析２：我国ＨＣＶ１ｂ和２ａ基因型较为常见，以１ｂ型为主（５６．８％），其次为２型（２４．１％）和３型（９.１％）。目前我国的献血及血制品管理十分严格，医疗机构正规化程度较高，ＨＣＶ通过输血及血制品、不洁注射传播的可能性很低，母婴传播、静脉吸毒、男性同性恋逐渐成为更主要的传播途径。
４ 自然史和预防
４．１ 自然史 ＨＣＶ感染的严重程度不一，从持续数周的轻微症状到严重的急性感染或终生慢性感染，７０％～８０％的丙型肝炎患者无症状，少部分患者出现非特异性症状，包括疲乏、腹痛、食欲不振和黄疸等。约８０％的患者发生ＨＣＶ感染慢性化，其中大部分表现为慢性肝炎。潜伏期为１４～１８０ｄ，平均４５ｄ。目前尚无可用的丙型肝炎疫苗。ＨＣＶ感染慢性化的预测因素有：女性、感染时年龄＞２５岁、急性感染期无症状、非裔美国人、ＨＩＶ感染、免疫抑制。丙型肝炎通常呈长期缓慢进展，５％～１５％的慢性丙型肝炎２０年后发展为肝硬化。每年约有４％～９％的肝硬化患者出现进行性肝衰竭，而原发性肝细胞癌（ＨＣＣ）的年发生风险为１％～４％。在某些国家，ＨＣＶ感染是肝脏疾病相关死亡的主要原因和肝移植的主要指征。
４．２ 预防
４．２．１ 感染者避免传播ＨＣＶ的指导原则
（１）流血伤口应立即包扎、消毒，以免他人接触到血液。
（２）感染者不应捐献血液、器官，尽管ＨＣＶ阳性患者的器官可用于ＨＣＶ阳性者，但也应避免。
（３）提醒静脉吸毒者ＨＣＶ传播的风险，如果不能戒毒，应注意安全注射。
（４）ＨＣＶ感染者的呕吐物和其他分泌物应经消毒剂（如漂白粉、戊二醛溶液）处理。
（５）ＨＣＶ性传播风险很低，不建议配偶之间采用屏障性预防措施。非静脉吸毒人群男－男性行为引发ＨＣＶ感染的报道逐渐增多，尤其是ＨＩＶ阳性者。
（６）ＨＣＶ通过乳汁传播的风险很低，不必停止母乳喂养。
（７）家庭接触和身体接触不是ＨＣＶ传播的危险因素，ＨＣＶ感染者不应被禁止参加任何正常生活相关的活动。
４．２．２ 社区和医疗机构ＨＣＶ预防
（１）所有献血员必须筛查ＨＣＶ抗体和（或）ＨＣＶＲＮＡ。
（２）医疗机构必须严格执行感染控制制度，包括侵入性操作中使用一次性或完全灭菌的材料，医疗器械的清洁和灭菌。
（３）纹身师、理发师、手／足护理人员和传统疗法、替代疗法从业者应接受培训，学习如何减少血液污染，主要是在进行涉及皮肤穿刺、黏膜表面破损的操作时的无菌技术。
（４）静脉吸毒传播ＨＣＶ呈上升趋势，很有必要开展关于吸毒危害性的教育活动，尤其在学龄儿童中间。针头／注射器计划等减少伤害的项目也应实施。
（５）接受外科或牙科治疗的人有感染ＨＣＶ的风险，需要进行检测，尤其是外科或牙科治疗相关传播已经成为ＨＣＶ传播的主要危险因素。
（６）有输血史的人感染ＨＣＶ风险较高，需要进行检测。
（７）慢性丙型肝炎患者经筛查后应接种乙型肝炎疫苗。
（８）应在有资质的医疗机构进行注射，并尽可能减少注射；如果必须注射，则应遵循ＷＨＯ安全注射建议。
（９）所有公立、医院都应根据美国疾病预防控制中心的建议制定针刺损伤处理规范。
（１０）医护人员的所有皮肤伤口都应使用防水敷料覆盖，必要时戴含有血液指示剂的双层手套。
（１１）医护人员应接种乙型肝炎疫苗。
解读分析３：目前尚无丙型肝炎疫苗，丙型肝炎的防控需要多部门通力合作，采取综合措施。上述ＨＣＶ传播的预防注意事项非常详细。在我国，母婴传播方面
的防控工作需要格外强调。此外，对高危人群进行筛查、管理也十分重要。
５ 诊断和筛查
诊断ＨＣＶ感染依靠酶联免疫测定法检测特异性抗体。抗－ＨＣＶ阳性表明患者曾感染ＨＣＶ，但无法区分急性、慢性或已经清除。如果患者处于首次感染“窗口期”或有免疫受损，抗体可能检测不到。抗－ＨＣＶ可用于慢性ＨＣＶ筛检，ＨＣＶＲＮＡ检测进行确认。急性丙型肝炎的诊断较为复杂，主要依据有：（１）
伴或不伴ＡＬＴ显著升高（ＡＬＴ有时可升高１０倍以上）；（２）伴或不伴黄疸；（３）检测到血清ＨＣＶＲＮＡ；（４）数周后出现血清抗－ＨＣＶ阳转。
一种名为ＳＤＢｉｏｌｉｎｅＨＣＶ的快速检测法已通过ＷＨＯ资格预审，是一种护理点诊断方法，特别适合缺乏检验实验室和专业检验人员的乏资源国家使用。建议对高危人群和特定年龄组进行筛查，不同国家的危险因素不同，不同人群感染ＨＣＶ的危险因素也不同。患者如不能明确是否暴露于危险因素，应当在首次发现转氨酶升高时即行筛查（表１）。
６ ＨＣＶ感染的管理
６．１ 治疗目标 ＨＣＶ感染的治疗目标是获得持续病毒学应答（ＳＶＲ），减少病毒相关并发症。
６．２ 治疗原则 及早治疗并清除ＨＣＶ可防止并发症发生，是慢性ＨＣＶ感染管理的基本形式。理想的治疗方案要求：全口服药物，１次／ｄ，短疗程，副作用轻微，泛基因型，并且不论肝纤维化程度、ＩＦＮ／利巴韦林治疗无应答、性别、种族和年龄，均有很高ＳＶＲ率（＞９５％）。ＩＦＮ为主的治疗方案副作用多、疗效欠佳、用药不方便，将逐渐被废弃，包括ＰＥＧ－ＩＦＮ。直接抗病毒药物（ＤＡＡ）联合治疗是目前主流的抗ＨＣＶ方案。相关研究资料表明，ＤＡＡ仿制品的疗效和安全性并不低于品牌ＤＡＡ。２０１１年后，随着ＤＡＡ治疗慢性丙型肝炎时代的来临，逐渐占据其治疗的主流地位，已成为慢性丙型肝炎的标准治疗方案。本指南推荐的治疗方案面向全球各级医师，应根据医疗和财政资源进行合理选择，并依照患者情况制定个性化治疗方案，使丙型肝炎患者的受益最大化。
６．３ 治疗指征 所有慢性ＨＣＶ感染均需接受治疗，除非预期寿命短暂。肝病相关并发症高危患者应优先考虑立即治疗，包括：（１）晚期纤维化且Ｍｅｔａｖｉｒ评分≥Ｆ２；（２）等待肝移植的失代偿期肝硬化；（３）肝移植患者；（４）伴有严重肝外并发症，如引起器官损伤的血管炎、冷球蛋白血症，或引发显著蛋白尿的肾小球肾炎、肾病综合征。
解读分析５：慢性ＨＣＶ感染合并妊娠、婴幼儿ＨＣＶ感染如何进行治疗需进一步研究，目前尚缺乏ＤＡＡ在妊娠期及儿童中用药的安全性证据。
６．４ 治疗应答预测因素 ＨＣＶ首选治疗方案的建议不断变化，但仍依赖于影响ＳＶＲ的一些因素：（１）ＨＣＶ基因型；（２）ＨＣＶ治疗史；（３）代偿与失代偿期肝硬化；（４）药物相互作用；（５）慢性肾疾病；（６）实体器官移植受体。ＤＡＡ方案治疗反应欠佳的预测因素有：（１）有ＤＡＡ治疗史；（２）肝硬化（Ｃｈｉｌｄ－ＰｕｇｈＢ、Ｃ）；（３）治疗依从性差。
６．５ 治疗前评估 ＤＡＡ治疗启动前应行以下评估：
（１）详细的病史、体格检查，包括其他肝病史和对肝脏状态有不良影响的医疗情况，如ＨＢＶ感染、酗酒、自身免疫性疾病、代谢性肝疾病和肝毒性药物。
（２）心肺功能、精神病学和依从性差的风险需要评估。
（３）评估现有、既往药物和对既往治疗的依从性，评估潜在药物相互作用。
（４）非侵入方法检查肝纤维化程度，包括ＦｉｂｒｏＳｃａｎ、纤维化四项指数（ＦＩＢ４）、ＡＳＴ／ＰＬＴ比值指数（ＡＰＲＩ）和声辐射力脉冲（ＡＲＦＩ），存在其他病因时才考虑肝活组织检查。
（５）高敏实时定量ＰＣＲ（检测下限≤１５ＩＵ／ｍＬ）检测血清ＨＣＶＲＮＡ。
（６）ＨＣＶ基因分型。
（７）怀疑或已有肝硬化的患者，应计算Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ评分和ＭＥＬＤ评分。
（８）启动治疗１２周内进行全血细胞计数（ＣＢＣ）、肝功能检查（ＬＦＴ）和血清Ａｌｂ、ＩＮＲ、肾小球滤过率（ＧＦＲ）、促甲状腺激素（ＴＳＨ）（使用ＩＦＮ时）检查。
（９）育龄妇女在治疗前行尿妊娠试验。所有含或不含利巴韦林新的全口服药治疗方案都禁用于孕期和哺乳期，育龄妇女接受治疗期间应采取常规避孕措施。
（１０）使用含利巴韦林的治疗方案，应考虑患者的年龄和继发性贫血引起的心血管并发症。
解读分析６：中国ＨＣＶ基因亚型主要为１型和２型，主流ＤＡＡ方案均能覆盖，从经济学角度考虑，治疗前有无必要进行ＨＣＶ基因分型检测有待商榷。
６．６ 治疗期间评估
６．６．１ ＨＣＶ患者治疗期间的建议
（１）在临床访视或电话随访中鼓励谨遵医嘱。询问不良事件，提供药物相互作用相关的建议。
（２）治疗４周后评估ＣＢＣ、血清肌酐、ＧＦＲ和ＬＦＴ。服用利巴韦林的患者可反复查ＣＢＣ。
（３）应用ＩＦＮ的患者应在治疗１２周时检查ＴＳＨ。
（４）治疗结束时和结束１２周后行定量ＰＣＲ。
６．６．２ 副作用导致治疗中止的情况
（１）治疗４周后ＡＬＴ出现１０倍及以上的升高。
（２）ＡＬＴ升高不足１０倍，同时合并以下情况之一的：症状进展（恶心、呕吐、乏力），黄疸，胆红素升高，ＡＬＰ或ＩＮＲ升高。
（３）如果患者ＡＬＴ升高不足１０倍且无症状，６周后复查ＡＬＴ，持续偏高者可考虑停止治疗。
６．７ 治疗后评估
６．７．１ 治疗应答失败患者的评估
（１）每６～１２个月查ＬＦＴ、ＣＢＣ以评估疾病进展（ＭｅｔａｖｉｒＦ４）。
（２）晚期纤维化患者每６个月行超声检查以监测ＨＣＣ（ＭｅｔａｖｉｒＦ３／Ｆ４）。
（３）肝硬化患者内镜监测静脉曲张。
（４）一旦有合适的新疗法即行再治疗评估，为选择最佳治疗方案可行治疗前突变检测。
６．７．２ 已获ＳＶＲ患者的评估
（１）对于Ｆ０～２级肝纤维化患者，与未感染ＨＣＶ者建议相同。
（２）对于Ｆ３～４级肝纤维化患者，建议每２年行超声检查以监测ＨＣＣ。
（３）肝硬化患者常规行内镜检查，如果发现静脉曲张应按标准方法治疗和随访。
（４）如果ＬＦＴ持续异常，应寻找肝病的其他原因。
６．８ 特殊人群的治疗
６．８．１ 急性丙型肝炎的治疗 急性丙型肝炎在无症状患者中很难诊断，尤其是病毒感染时间不确定的情况下。部分急性ＨＣＶ感染可自发清除，因此对急性丙型肝炎延迟治疗优于早期治疗，但需要密切监测。新的推荐意见如下：（１）为评估自发清除情况，对ＨＣＶＲＮＡ的常规实验室监测至少达到６个月。（２）急性ＨＣＶ感染患者避免服用肝毒性药物和饮酒，采取预防措施可降低将ＨＣＶ传播给他人的风险。（３）仅在特殊情况下考虑早期治疗，例如有传染他人的风险（静脉吸毒、外科医生）、有其他原因导致的晚期肝脏疾病而容易失访等。即使有以上因素的患者也应观察１２～１６周再考虑治疗。（４）急性ＨＣＶ感染可以按照慢性丙型肝炎治疗方案采用ＤＡＡ进行治疗。（５）针刺损伤传染ＨＣＶ的可能性很低，不建议行预防性抗ＨＣＶ治疗。
６．８．２ 儿童ＨＣＶ感染的治疗 慢性ＨＣＶ感染的自然进程缓慢，可推迟到青春期治疗。ＡＡＳＬＤ针对儿童人群中仍然只推荐ＩＦＮ联合利巴韦林。索非布韦、雷迪帕韦／索非布韦在１２～１７岁年龄组人群中的药代动力学和安全性已得到评估，并有相关结果报告。但ＤＡＡ被批准用于儿童尚需更深入的研究。其他特殊人群的慢性丙型肝炎，如肾衰、ＨＩＶ或ＨＢＶ共感染、器官移植受体等，需要在专业的肝病中心接受治疗，相关诊疗推荐意见参考其他国际指南。
６．９ 地区仿制、专卖ＤＡＡ的有效性 目前已有数家仿制药制造商，但是部分产品的质量值得怀疑。ＷＨＯ开发了资格预审项目以建立相关药物质量保证机制。多项研究表明，高质量的仿制药疗效和安全性均有证。
解读分析７：通过国家谈判获取仿制药许可，生产ＤＡＡ，可显著降低丙型肝炎治疗费用，加快ＤＡＡ的普及应用，改善丙型肝炎的临床诊疗现状。
６．１０ ＤＡＡ时代还需要ＩＦＮ吗？ ＩＦＮ是过去ＨＣＶ治疗当之无愧的主流药物，但大量的缺点和ＤＡＡ的出现使其应用逐渐受到限制，并可能从ＨＣＶ治疗中被废弃。目前，尚无任何医学相关的理由限制ＤＡＡ在ＨＣＶ治疗中的应用。２０１１年后，随着ＤＡＡ治疗慢性丙型肝炎时代的来临，逐渐占据治疗的主流地位，已成为慢性丙型肝炎的标准治疗方案。指南已不再推荐使用ＩＦＮ为主的治疗方案。
解读分析８：有资料表明，ＤＡＡ治疗方案中加入利巴韦林，不但未增加患者的治疗收益，还导致不良反应增多。在合并肝硬化等较复杂丙型肝炎治疗中，可以
通过延长疗程等措施达到治疗目的，而不必联合毒性、副作用较大的利巴韦林。
６．１１ 不可低估的ＤＡＡ耐药性 ＤＡＡ耐药是需要进一步研究的新问题。治疗前耐药性检测可能在不久的将来纳入推荐意见。目前，ＡＡＳＬＤ２０１６年指南推荐ＤＡＡ治疗失败的患者进行ＮＳ５Ａ耐药性评估，尤其是基因１ａ型患者考虑应用ＺＥＰＡＴＩＥＲＴＭ（艾尔巴韦／格佐普韦）时。ＨＣＶ对ＤＡＡ耐药可阻止患者获得ＳＶＲ，ＤＡＡ治疗失败的患者应根据指南相关部分的推荐意见进行处理。
解读分析９：目前虽有个案报道ＤＡＡ实验室耐药，但大宗丙型肝炎临床试验中尚无耐药报道，现行的ＤＡＡ方案疗程仅１２周，ＨＣＶ暴露于药物的时间较短，产生耐药性的几率较低。因此，ＤＡＡ耐药是否成为临床上有意义的问题尚有待商榷和进一步研究。
６．１２ 非专业医师治疗ＨＣＶ 随着全口服ＤＡＡ方案尤其是１次／ｄ的泛基因型治疗方案的出现，使ＨＣＶ的治疗变得十分容易，仅需简单评估即可。有研究表明，非专业医师使用ＤＡＡ治疗ＨＣＶ感染是安全、有效的。但应确保对全科医生进行适当培训，鼓励其遵循指南，及时转诊出现并发症者和特殊人群患者。
６．１３ 总结
６．１３．１ ＤＡＡ的优势
（１）全口服治疗，无需注射。
（２）泛基因型：最近的研究表明ＤＡＡ对所有基因型有效（１～６型）。
（３）治疗期间不出现病毒学突破，耐药屏障高。
（４）对ＩＬ２８ＢＣＴ、ＴＴ变异体有效。
（５）给药方便，与饮食无关，副作用很小，疗程较短。
（６）对初治和经治患者均有效。
（７）在肝硬化患者中有效而安全。
６．１３．２ ＤＡＡ的局限
（１）费用较高，尤其是对资源受限的地区来说。已发表研究较少，在不同人群中的用药经验不足。
（２）某些国家尚不可用。
（３）药物相互作用。
（４）ＤＡＡ耐药。
７ 治疗策略和级联表
满足ＨＣＶ慢性感染诊断标准、适合接受治疗的患者，根据基因型、是否初治、治疗失败、治疗应答和肝硬化情况，分为６大类，针对每一类患者列出数种治疗方案。临床医生可根据患者肝脏状况和药物可用性、可负担性进行选择。
指南已不再推荐使用ＩＦＮ为主的治疗方案，因此在级联表中没有把ＩＦＮ为主的治疗方案作为选项。
解读分析１０：ＤＡＡ疗程很短，且绝大多数方案通过仅１２周的治疗即可达到很高的ＳＶＲ，治疗期间的病毒学监测意义不大，既往丙型肝炎治疗中的“应答指导治疗”不再具有临床意义。
８ 小结
ＷＧＯ全球丙型肝炎指南综合其他国际指南的意见，考虑世界各国国情差异、经济差异、卫生条件差异、民族风俗差异等，以级联表的形式提供多层次、可选择的诊疗方案，是一种形式独特、实用性强的指南。指南内容丰富，尤其是提到ＤＡＡ仿制药的应用，对于经济欠发达或暂时难以从正规渠道获得ＤＡＡ药物的国家具有十分重要的意义。需要注意的是，丙型肝炎治疗是一个“系统工程”，临床医师治疗丙型肝炎时，不要忽视ＨＣＶ已经造成的肝损伤［６］。抗病毒治疗只是其中一部分。多数丙型肝炎患者病程比较长，发现时常常已合并不同程度的肝纤维化、肝硬化，在消灭ＨＣＶ的基础上，已经形成的肝损伤需要继续予以适当治疗，以尽可能保留、恢复肝功能［７］。此外，进展期肝纤维化及肝硬化患者ＨＣＶ的清除可降低肝硬化失代偿的发生率，同时可降低ＨＣＣ的发生率，虽然尚不可完全避免其发生，但今后仍需长期监测ＨＣＣ的发生、发展情况；对于失代偿期肝硬化患者ＨＣＶ的清除有可能降低肝移植的需求，该部分患者中长期生存率也需进一步观察。
指南目录
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中国急/慢性非特异性腰背痛诊疗专家共识
中国帕金森病的诊断标准(版)
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