嗜酸性粒细胞增多相关疾病是一组异质性的疾病，其病因和发病机制复杂，治疗迥异。迄今为止，这类疾病的命名和分类仍然比较混乱。现对该类疾病的命名、分类、诊断思路及治疗等方面的研究进展进行综述。
一、嗜酸性粒细胞增多相关疾病的命名
嗜酸性粒细胞增多（eosinophilia）是指外周血中嗜酸性粒细胞绝对值（AEC）超过正常上限范围（即AEC0.50×/L），按其增多程度可分为轻度（AEC1.5×/L）、中度[AEC（1.5～5.0）×/L]和重度（AEC5.0×/L）。其中，轻度嗜酸性粒细胞增多在人群中的发生率可达3%～10%，主要见于变态反应性疾病、支气管哮喘、药物超敏反应和寄生虫感染等。血液高嗜酸性粒细胞增多症（hypereosinophilia，HE）则定义为两次检查（间隔≥1个月）外周血中AEC1.5×/L，即包括了上述中、重度嗜酸性粒细胞增多；组织型HE则定义为骨髓中嗜酸性粒细胞占全部有核细胞的20%以上，和/或嗜酸性粒细胞广泛性组织浸润，和/或通过免疫染色证实有大量嗜酸性粒细胞的颗粒蛋白沉积于细胞外组织。如满足血液HE的诊断标准并伴有因嗜酸性粒细胞增多所导致的器官损伤/功能受累，或组织型HE伴有血液嗜酸性粒细胞增多（AEC超过正常值上限），均称为高嗜酸性粒细胞增多综合征（hypereosinophilicsyndromes，HES）。
二、嗜酸性粒细胞增多相关疾病的分类
目前，国际上关于嗜酸性粒细胞增多相关疾病主要有4种分类方法：WHO造血与淋巴组织肿瘤分类、国际嗜酸性粒细胞协会分类、Fletcher和Bain分类、Simon分类。Fletcher和Bain分类将嗜酸性粒细胞增多相关疾病分为反应性、克隆性和特发性3类，Simon分类将其分为内源性（基因突变导致的嗜酸性粒细胞克隆性增殖）和外源性（细胞因子介导的嗜酸性粒细胞分化增加和生存期延长）两类。这两种分类主要从嗜酸性粒细胞产生的原因进行分类，不考虑具体发病机制及治疗，临床实用价值较小。本综述主要就年WHO造血与淋巴组织肿瘤分类和年国际嗜酸性粒细胞协会分类进行讨论。
（一）WHO造血与淋巴组织肿瘤分类
WHO造血与淋巴组织肿瘤分类是血液系统肿瘤性疾病诊断分类的常用标准。嗜酸性粒细胞增多相关疾病包括非血液系统疾病（继发性/反应性）和血液系统疾病（原发性/克隆性），WHO分类主要涉及克隆性嗜酸性粒细胞增多相关疾病。年WHO分型在排除了继发性（反应性）因素导致的嗜酸性粒细胞增多的基础上，将嗜酸性粒细胞增多相关疾病分为以下4类：髓系/淋系肿瘤伴嗜酸性粒细胞增多和PDGFRA、PDGFRB或FGFR1重排或伴PCM1-JAK2、非特指型慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL-NOS）、淋巴细胞变异型HE（L-HE）以及特发性高嗜酸性粒细胞增多综合征（特发性HES）。
1．髓系/淋系肿瘤伴嗜酸性粒细胞增多和PDGFRA、PDGFRB或FGFR1重排或伴PCM1-JAK2。这组疾病包括4个亚型：（1）骨髓增殖性肿瘤（MPN）伴嗜酸性粒细胞增多和FIP1L1-PDGFRA：一种MPN伴有显著的嗜酸性粒细胞增多和存在FIP1L1-PDGFRA融合基因；（2）MPN伴ETV6-PDGFRB融合基因或其他PDGFRB重排：一种MPN通常伴有显著的嗜酸性粒细胞增多，且有时伴有中性粒细胞增多或单核细胞增多并同时存在t（5；12）（q31～q35；p13）或其变异型易位或证实存在ETV6-PDGFRB融合基因或PDGFRB重排；（3）MPN或急性白血病伴FGFR1重排：一种MPN伴有显著的嗜酸性粒细胞增多，且有时伴有中性粒细胞增多或单核细胞增多或一种急性髓系白血病（AML）或前体T或前体B淋巴细胞白血病/淋巴瘤（通常伴有外周血或骨髓中嗜酸性粒细胞增多），并同时存在t（8；13）（p11；q12）或其变异型易位导致的FGFR1重排；（4）髓系/淋系肿瘤伴嗜酸性粒细胞增多和PCM1-JAK2：一种髓系或淋系肿瘤伴嗜酸性粒细胞增多，同时存在t（8；9）（p22；p24.1）所致PCM1-JAK2融合基因。
2．CEL-NOS：为WHO分类的8种MPN之一，其诊断标准包括：（1）存在嗜酸性粒细胞增多，外周血中AEC1.5×/L；（2）不存在Ph染色体和BCR/ABL1融合基因或其他MPN（包括真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、原发性骨髓纤维化和系统性肥大细胞病）或骨髓增生异常综合征/MPN（包括慢性粒-单核细胞白血病和不典型慢性髓系白血病）；（3）不存在t（5；12）（q31～q35；p13）或其他PDGFRB重排；（4）不存在FIP1L1-PDGFRA融合基因或其他PDGFRA重排；（5）不存在FGFR1重排；（6）不存在t（8；9）（p22；p24.1）所致PCM1-JAK2融合基因；（7）外周血和骨髓中原始细胞低于20%，且不存在inv（16）（p13q22）或t（16；16）（p13；q22）或其他AML诊断相关特征；（8）存在一种克隆性细胞遗传学或分子基因学异常，或外周血原始细胞2%或骨髓中原始细胞5%。
3．L-HE：为伴有克隆性或异常免疫表型的T淋巴细胞的HE，通过释放细胞因子（IL-4、IL-5等）促使嗜酸性粒细胞增殖、分化和成熟。其中异常淋巴细胞免疫表型包括CD3＋CD4－CD8－、CD3－CD4＋或CD3＋CD4＋CD8＋。T细胞抗原受体（TCR）重排虽不作为证实克隆性T细胞的必需条件，但强烈支持该诊断。目前L-HE的诊断主要依据异常的免疫学表型，即存在免疫表型异常的T淋巴细胞亚群。
4．特发性HES：WHO诊断标准需同时满足以下几点：AEC1.5×/L持续6个月以上；排除反应性嗜酸性粒细胞增多；有终末器官组织损害证据；无克隆性嗜酸性粒细胞增多证据；无异常T细胞亚群。如满足以上几点但不存在组织损害，则诊断为特发性高嗜酸性粒细胞增多症（特发性HE）。CEL-NOS与特发性HES可以通过分子学、细胞遗传学异常或外周血或骨髓中原始细胞增多相鉴别。
（二）国际嗜酸性粒细胞协会分类
年国际嗜酸性粒细胞协会为了方便对嗜酸性粒细胞增多相关疾病的治疗，将其分成6个亚型，这种分型在年得到细化，并随着对病因和治疗的深入认识而加以更新。6个临床亚型分别为：骨髓增殖性HE/HES（M-HE/HES）、淋巴细胞变异型HE/HES（L-HE/HES）、重叠性HES、相关性HE/HES、家族性HE/HES、特发性HE/HES。
1．M-HE/HES：
指基因学异常所致的克隆性嗜酸性粒细胞增多或特发性HE/HES同时伴有以下特征≥4条：嗜酸性粒细胞发育异常、血清B.8pmol/L（ng/L）、血清类胰蛋白酶12μg/L、贫血和/或血小板减少、脾大、骨髓中有核细胞80%、骨髓纤维化、梭形肥大细胞25%或者在临床上高度考虑骨髓增殖性肿瘤。M-HE/HES主要包括PDGFR相关MPN、CEL-NOS、淋系/髓系肿瘤伴FGFR1重排、特发性HES伴髓系增殖特征等。M-HE/HES以男性为主，常见的临床表现为乏力、皮肤瘙痒，或伴有呼吸、心脏、胃肠道症状，大多数患者伴有脾大，少数可出现肝大。最严重的临床表现为心内膜纤维化导致的限制性心肌病，是影响预后的重要指标。
2．L-HE/HES：
为伴有克隆性或异常表型淋巴细胞的HE/HES，通过释放细胞因子（IL-4、IL-5等）促使嗜酸性粒细胞增殖、分化和成熟。其中包括CD3－CD4＋L-HE/HES和周期性嗜酸性粒细胞增多和血管性水肿（又称Gleich综合征）。L-HE/HES在男女中发病率相当，临床上以皮肤和软组织受累最为常见，胃肠道症状和阻塞性肺疾病也较为常见，而组织纤维化（包括心肌心内膜纤维化和骨髓纤维化）很少见。此外L-HE/HES常伴有血清IgE、胸腺激活调节性趋化因子（TARC）等水平的增高。
3．重叠性HES：
指单一器官系统受累同时伴有外周血AEC1.5×/L。从多器官系统受累的HES中区分出单器官系统受累的HES有时比较困难，但将其区分开来对于疾病治疗有着重要意义。其中包括嗜酸粒细胞性胃肠炎、慢性嗜酸粒细胞性肺炎、嗜酸粒细胞性肉芽肿伴多血管炎等。
4．相关性HE/HES：
指由于存在某些继发因素而导致的HE/HES，最常见的导致嗜酸性粒细胞增多的继发因素有变态反应性疾病（如哮喘和过敏性皮炎）、药物过敏、感染（包括寄生虫、真菌和HIV等）、肿瘤（包括白血病、淋巴瘤和腺癌等）以及免疫性疾病（包括DOCK8缺乏症、高IgE综合征、Omenn综合征等免疫缺陷病以及IgG4相关疾病、结节病等结缔组织病），针对以上导致嗜酸性粒细胞增多的继发因素均可给予相应药物治疗。
5．家族性HE/HES：
为常染色体显性遗传，相关基因位于5q31-33，以上区域包含能够编码IL-3、IL-5和粒-巨噬细胞集落刺激因子的细胞因子基因簇。有研究对其进行突变性检测，无阳性发现，说明家族性HE/HES的原发缺陷并非由基因突变引起，更可能为同一区域的其他基因导致。与非家族性HE/HES患者相比，家族性HE患者虽然出生时嗜酸性粒细胞即存在明显增高，但仅少数患者会出现临床症状，出现多系统受累更少见，即大多数的家族成员终身伴随HE但无任何症状。
6．特发性HE/HES：
对于嗜酸性粒细胞增多的患者，在进行了全面评估以后，仍有50%的患者不能归属到上述任何一类，此类患者即为特发性HE/HES。近年来随着人们对疾病诊断标准及定义的更新和修改，目前意义未明型HE（HEUS）已经作为一种新的术语来代替特发性HE，用来描述病因不明、无家族史、无导致HE的反应性或肿瘤性基础疾病、存在嗜酸性粒细胞持续增高，但没有症状，也没有终末器官组织受累的一类疾病。
三、嗜酸性粒细胞增多相关疾病的诊断思路
HE在WHO分类中诊断思路如下（图1）。首先，排除继发性（反应性）嗜酸性粒细胞增多。在发展中国家多数是由于感染，如寄生虫、细菌、真菌、病毒（如HIV）感染，其中以寄生虫感染最为常见。此外，过敏性疾病（如哮喘和过敏性皮炎）、药物反应（如芳香族抗惊厥药物及磺胺类药物）、自身免疫病（如结缔组织病）、肾上腺皮质功能减退等均可引起嗜酸性粒细胞增多，其诊断需结合相关的临床背景。
图1高嗜酸性粒细胞增多症的诊断思路及治疗
排除继发因素导致的嗜酸性粒细胞增多，则考虑原发性（克隆性）嗜酸性粒细胞增多，需完善外周血涂片、血液检测（如血清B12、类胰蛋白酶）、骨髓形态学、细胞遗传学、细胞免疫表型等检查，以协助疾病诊断。具体的实验室检查包括外周血FIP1L1-PDGFRA融合基因[通过RT-PCR或荧光原位杂交（FISH）检测]及骨髓细胞遗传学检查。与PDGFRA、PDGFRB、FGFR1以及PCM1-JAK2融合基因相对应的异常染色体分别为4q12（PDGFRA伙伴基因，除FIP1L1以外）、5q31-33（PDGFRB）、8p11-13（FGFR1）区域重排以及t（8；9）（p22；p24.1）。以上检测若有阳性结果，则考虑为髓系/淋系肿瘤伴嗜酸性粒细胞增多和PDGFRA、PDGFRB或FGFR1重排或伴PCM1-JAK2。若均为阴性，但存在其他克隆性改变或有原始细胞增多则考虑为CEL-NOS。
目前对于L-HE尚缺乏统一的诊断标准，L-HE患者通常存在异常T淋巴细胞免疫表型和克隆性的TCR重排。其中异常淋巴细胞免疫表型包括CD3＋CD4－CD8－、CD3－CD4＋或CD3＋CD4＋CD＋8。TCR重排虽不作为证实克隆性T细胞的必需条件，但强烈支持诊断。目前L-HE的诊断主要依据异常的免疫表型，即存在免疫表型异常的T淋巴细胞亚群。若以上检查均为阴性，但存在外周血AEC1.5×/L，则诊断为特发性HE，如同时伴有器官组织受累，则诊断为特发性HES。
四、嗜酸性粒细胞增多相关疾病的治疗
嗜酸性粒细胞增多相关疾病治疗目的是减轻嗜酸性粒细胞介导的组织器官损伤。对于没有任何症状以及组织器官损伤的轻度嗜酸粒细胞增多患者（AEC1.5×/L）可以密切观察及随访。以下根据WHO分类探讨疾病的治疗。
（一）髓系/淋系肿瘤伴嗜酸性粒细胞增多和PDGFRA、PDGFRB或FGFR1重排或伴PCM1-JAK2的治疗
对于FIP1L1-PDGFRA融合基因阳性患者首选伊马替尼治疗。美国食品药品管理局（FDA）推荐伊马替尼起始剂量为mg/d。长期随访累积的数据表明该剂量足以达完全血液学缓解（CHR）和完全分子学缓解（CMR）。待达到CHR和CMR后可逐渐减少伊马替尼剂量，维持剂量为至少mg/周。对于既往有心脏介入治疗史或血清肌钙蛋白水平增高的患者，在应用伊马替尼前几天应给予糖皮质激素（后文简称激素，泼尼松≥1mg/kg）治疗，以防止急性心肌梗死发生。待疾病达缓解后，还需定期监测FIP1L1-PDGFRA融合基因，对于维持治疗患者应每3～6个月检测1次，对于已经停药患者应每3个月检测1次。
FIP1L1-PDGFRA融合基因阳性患者很少对伊马替尼耐药，但也有相关报道。体外实验证明新的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），包括索拉非尼和米哚妥林，对FIP1L1-PDGFRA融合基因TI突变（为伊马替尼耐药最常见突变）有效，而普纳替尼对DV突变有效。目前，关于尼洛替尼、达沙替尼成功用于伊马替尼耐药的FIP1L1-PDGFRA融合基因阳性患者的治疗也已经有相关报道。
对于伴有PDGFRB重排的患者，伊马替尼也作为一线用药。推荐剂量为mg/d，一些案例表明应用该剂量尚可达到不错疗效。
对于初治PDGFRA/B阴性但伴有MPN特点（如脾大、外周血涂片中见到早期细胞、血清B12和/或类胰蛋白酶水平增高）的患者，应用大剂量激素治疗通常可以在短时间内降低嗜酸性粒细胞计数以及缓解临床症状，但疗效很短暂。最新数据表明，对于PDGFRA/B阴性但伴有骨髓增殖性特点的患者可作为应用伊马替尼治疗有效的一个重要推测。此类患者需要更大剂量的伊马替尼治疗（推荐用量为mg/d，≥4周），尽管如此，显效往往较PDGFRA/B阳性患者更慢。对于应用激素和伊马替尼失败的患者，可选择应用羟基脲、干扰素、第二代或第三代酪氨酸酶抑制剂以及行异基因造血干细胞移植治疗。
对于伴有FGFR1重排的患者，目前尚无确切有效的酪氨酸激酶抑制剂，此类患者呈侵袭性进程，要求早期高强度联合化疗，随后进行异基因造血干细胞移植治疗。
对于伴有PCM1-JAK2融合基因的患者，JAK2抑制剂的应用及疗效有待于进一步研究[5]。
（二）L-HE/HES的治疗
激素为L-HE/HES的一线用药。大多数患者应用中到大剂量的激素（30～60mg/d泼尼松）可以迅速起效。对于应用激素出现严重不良反应或耐药患者，应加用二线药物治疗，其中干扰素的应用最广泛，其对嗜酸性粒细胞、T细胞均有效。但也有相关报道，干扰素可能会抑制CD3－CD4＋T淋巴细胞的凋亡，故推测单用干扰素治疗可能会加速L-HES向淋巴瘤转变。其他二线药物包括甲氨蝶呤、环磷酰胺、环孢素、阿仑单抗等。
由于异常T淋巴细胞有转变为T细胞淋巴瘤可能，因此要定期监测外周血淋巴细胞计数和异常淋巴细胞比例（每6～12个月检测1次）。如有任何疾病进展的征象，应进行一些额外检查评估，如细胞遗传学的分析，因为染色体的异常（尤其是6q缺失）为L-HE/HES疾病进展为淋巴瘤的一个早期标志。
（三）特发性HES和CEL-NOS的治疗
激素为治疗特发性HES的一线用药。对于应用激素副作用过大或应用激素效果欠佳患者应加用二线药物治疗，最常用的二线药物有羟基脲（1～2g，口服，1次/d）、干扰素（万～万IU，皮下注射，1次/d），以上治疗的有效率约为30%，聚乙二醇化干扰素也已经被应用于临床，有相同的疗效。二线细胞毒药物的应用以及造血干细胞移植治疗也有相关个例报道。
CEL-NOS的治疗类似于WHO中定义的伴嗜酸性粒细胞增多的髓系肿瘤（如骨髓增生异常综合征，MPN）的治疗，羟基脲、干扰素可用于初治患者，常规治疗无效者可试用伊马替尼治疗（通常需要更大剂量，mg/d），其他细胞毒药物的应用以及造血干细胞移植治疗也有相关个例报道。
此外一些新的嗜酸性粒细胞靶向药物，如抗IL-5单克隆抗体（美泊利单抗）、抗CD52单克隆抗体（阿仑单抗），其相关临床试验也有所进展。相关研究表明，美泊利单抗在治疗HES（包括L-HES）中有减少激素用量的作用，每月应用1次美泊利单抗（每次mg）是安全和有效的。但是目前美泊利单抗仅用于临床上标准方案治疗无效并且存在生命危险的HES或者是嗜酸性肉芽肿性血管炎（EGPA）患者。
综上，准确诊断嗜酸性粒细胞增多相关疾病对于治疗至关重要，基因学、细胞遗传学等检测使得疾病的诊断更加简便。目前新型治疗药物如美泊利单抗、阿仑单抗显示出良好的应用前景，但尚需要进一步研究或研制出其他类型的新型生物制剂。此外对于新增疾病类型的治疗，如伴有PCM1-JAK2融合基因的患者，JAK2抑制剂的应用及疗效有待于深入研究。
来源：中华内科杂志,,56(9):-
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