血管内淋巴瘤(intravascularlymphoma,IVL)是一种十分罕见的恶性肿瘤,其特征为肿瘤细胞在小血管管腔内大量增殖,可累及中枢神经系统、皮肤、肺、肝、脾等多脏器器官。
以神经系统症状首发的或单一神经系统表现的IVL尤为少见,其临床进展凶险,极易引起误诊,贻误治疗时机。
本文报道1例以中枢神经系统症状首发并经脑活检诊断的中枢神经系统IVL,并对相关文献进行复习。
1.1一般资料患者,38岁,女,因突发右侧肢体抽搐伴意识丧失急诊入院。该患者既往身体健康,入院前2个月无明显诱因出现右下肢乏力,医院行腰椎MR检查未发现明显异常;1个月前开始出现记忆力下降,主要表现为近事遗忘,于神经内科就诊,头颅MR检查示颅内多发异常信号影,给予激素(甲强龙)治疗,用药1个月后复查颅脑MR示病灶较前明显缩小,患者症状也较前缓解。入院当日出现发作性右侧肢体抽搐伴意识丧失,收入神经内科病房。入院后查体:体温正常,生命体征平稳,对答切题,定向力可,但反应迟缓,近事记忆力差,全身皮肤无明显异常,浅表淋巴结不大,心肺听诊无明显异常,肝脾未触及肿大,右下肢肌力Ⅲ～Ⅳ级,余肢体Ⅳ级,病理征未引出。
1.2实验室检查血常规,白细胞计数16.2×/L,红细胞、血红蛋白(HB)和血小板计数均在正常范围;乳酸脱氢酶(LDH)IU/L,α1球蛋白(6.80g/L)、α2球蛋白(11.80g/L)和β2球蛋白(7.90g/L)计数均高于正常值;血沉(ESR)正常;肿瘤抗原CA50、CA、CA、CA、CEA、AFP均为阴性,风湿科血清抗体(抗核抗体、ENA多肽抗体谱、抗磷脂抗体)检查为阴性,寄生虫血清抗体检测结果为阴性,HIV抗体阴性。脑脊液蛋白计数正常;脑脊液离心涂片仅见少量淋巴细胞,肿瘤细胞免疫表型呈阴性表达;未行骨髓穿刺检查。1.3影像学检查肝、胆、胰、脾、肾、输尿管和膀胱B超检查均为阴性。颅脑CT示颅内多发低密度灶;MR检查示双侧半卵圆区、侧脑室旁、左侧颞叶及双侧小脑多发片状异常信号灶,T1WI低信号、T2WI高信号、FLAIR高信号,病灶边界尚清,最大为2.5cm;增强扫描后病灶呈不规则斑片状、环状强化灶(图1)。
1.4方法神经内科在完善各项辅助检查的同时,予以激素(甲强龙)、抗痫等治疗,但患者病情进行性加重,痫性发作、反复呕吐、意识下降,并一度出现昏迷、右瞳扩大,经加强脱水治疗后缓解。经会诊讨论并征得患者家属同意,于患者入院后24d行颅内病变活检。术后患者持续昏迷,颅高压,家属拒绝去骨瓣减压术,故予以大剂量脱水及对症治疗。
术后病理显示为：脑组织毛细血管内异型细胞,免疫组化LCA、CD20、CD79α均呈阳性,个别细胞呈Ki67阳性;CD3、UCHL-1、CD30、KP-1及CK均阴性;血管内皮细胞呈CD34阳性;
诊断为：血管内大B细胞性淋巴瘤(图2)。
病理明确后拟行美罗华(利妥昔单抗)治疗,尚未施行,患者一般情况恶化,于术后第7天(发病后3个月)经抢救无效死亡。
图1：中枢神经系统IVLMR资料
A、B:T2WI图像;C、D:FLAIR图像;E、F:增强图像。可见颅内多发的皮层或皮层下片状异常信号灶,T2WI高信号,FLAIR高信号,增强后呈不规则斑片状、环形强化。
图2：中枢神经系统IVL活检病理
A:小血管腔内见大量的淋巴瘤细胞(HE染色,×);B:CD20+淋巴瘤细胞在血管腔内大量增殖(CD20免疫组化染色,×);C:血管内皮细胞呈CD34+表达(CD34免疫组化染色,×);D:箭头指示Ki67+淋巴瘤细胞(Ki67免疫组化染色,×)
自年Pfleger等首次描述IVL为“系统性增生性血管内皮瘤病,至今全世界已有近例报道。
1年,世界卫生组织(WHO)将其划归为弥漫性大B淋巴细胞瘤(DiffuselargeB-celllymphoma,DLBCL)的一个亚型,属非霍奇金淋巴瘤类型。
据文献报道,IVL好发于老年患者,平均发病年龄为67岁(34岁-84岁),其中有72%的患者超过60岁,男女患病率约为1.3∶1。肿瘤细胞可以侵犯全身各个器官,其临床表现也多种多样,如不明原因的发热,体重减轻,全身乏力,皮肤损害,神经系统表现,胃肠道症状,呼吸困难等。实验室检查以贫血,乳酸脱氢酶水平升高和血沉加快为主要表现;白细胞和血小板计数降低在西方病例中相对较少,其发生多与骨髓、肝、脾受累有关,但多见于亚洲(日本)报道的病例中(表1)。
以神经系统症状首发的或单一神经系统表现的IVL极其罕见。在亚洲,Shimada等回顾分析例研究中,首次就诊时伴有神经系统症状的患者占25%;在西方,Ferreri等总结的38例研究中,13例(34%)患者伴有神经系统症状,但仅有神经系统单一症状的为5例(13%),经病理证实有神经系统受累的为2例(5%)。神经系统受累后可表现为感觉、运动功能障碍,癫痫发作,偏瘫,意向性震颤,定向力障碍和痴呆等。其病理学基础为小血管管腔内充满大量肿瘤细胞,内皮细胞显著增生,导致血管的堵塞、坏死,从而在脑白质内产生新鲜或陈旧性的缺血性改变。头颅MR检查常可见异常改变,表现为多发的,不同时相的皮层或皮层下损害,T2WI高信号、FLAIR高信号,提示小血管的缺血性改变或脱髓鞘病变。IVL需与原发性中枢神经系统血管炎、恶性淋巴瘤、Creutzfeldt-Jakod病、副肿瘤性脑脊髓炎等相鉴别。本例报道中,患者以神经系统表现为首发症状,而且为唯一的症状,表现为运动障碍,记忆力下降,癫痫发作等。影像学表现为典型的颅内多发的T2WI、FLAIR高信号病灶,通过脑组织活检,病理结果符合IVL,诊断明确。由于IVL的临床症状缺乏特异性导致诊断较为困难,目前除病理检查外尚无其他特异方法可以辅助诊断,因而文献中约有半数的诊断源于尸检所得;经脑组织活检诊断的中枢神经系统IVL,至今文献报告尚不足30例(见表2)。
在亚洲,IVL病例多见于日本。日本报道的IVL的临床表现与欧美报道的差别较大,主要表现为嗜血细胞综合征,骨髓受累,发热,肝脾肿大,血小板计数下降见于73%～%的患者,而在西方报告的IVL病例中经常受累的中枢神经系统和皮肤却不常被侵犯。有日本学者提议将其命名为“亚洲变异型”,中位生存期只有2～8个月,病程进展迅速。
本例患者虽然地处亚洲,但以中枢神经系统症状为主,中枢神经系统亦是主要受累器官,体征、实验室检查等与西方报告的IVL相符,因而不考虑归于此类型。
目前,对IVL的治疗主要是早期诊断并采用化学疗法,而利妥昔单抗联合CHOP(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)方案(R-CHOP)是最有效的治疗方法。Ferreri等报道接受以蒽环类药物为基础的化学治疗可以改善患者的临床预后;Shimada等通过对例患者的分组比较研究发现联合利妥昔单抗的化疗相对单纯的化疗,可以提高患者的无进展生存率和总的生存率;此外,自体干细胞移植可能也是一种较为有效的治疗方法。
由于中枢神经系统较常受到肿瘤细胞的侵袭,因而针对中枢神经系统的定向治疗,如大剂量的甲氨蝶呤,也应予以重视。
表1：亚洲和西方IVL大宗文献报道实验室检查比较
表2：脑组织活检诊断的中枢神经系统IVL文献报道
注:NOB,脑活检诊断例数;“/”前后分别代表阳性例数和检查例数
本例患者当地首诊在没有明确诊断的情况下,直接使用类固醇激素治疗,在诊疗程序上有失误。住院前期一直拒绝活检,另一方面对于该病的认识不足,后至病情加重,颅内压增高,延误了早期诊断及化疗时机。该疾病累及中枢神经系统进展凶险,预后很差,警示应尽早确诊及给予针对化疗。
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