甲状腺功能亢进症简称“甲亢”，指甲状腺呈现高功能状态，持续产生和释放过多的甲状腺激素所致的一组疾病，其共同特征为甲状腺激素分泌增加而导致的高代谢和交感神经系统的兴奋性增加。药物治疗是甲状腺功能亢进最基本、最常规的治疗方法，适用于病情轻、甲状腺轻中度肿大的患者。20岁以下的青少年以及儿童、孕妇、高龄或由于其他严重疾病不适宜手术者均宜采用药物治疗。
目前，临床常用的抗甲状腺药物主要有甲巯咪唑（MMI）和丙硫氧嘧啶（PTU）两种，那么二者之间有何区别、治疗时应该如何选择？下面将对这两种药物的作用机制、剂量与疗程、药代动力学特征、妊娠期及哺乳期妇女用药、不良反应等方面进行详细地比较与说明。
01作用机制比较抗甲状腺药物的主要作用是抑制甲状腺过氧化酶，抑制碘有机化和碘-酪氨酸耦联，从而抑制甲状腺激素的合成。二者相比，甲巯咪唑对甲状腺激素合成的抑制作用较丙硫氧嘧啶强10倍，持续时间也较长。
甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶具有轻度免疫抑制作用，抑制甲状腺自身抗体的产生，降低血液循环中甲状腺刺激性抗体水平，使抑制性T细胞功能恢复正常。
此外，丙硫氧嘧啶还能抑制甲状腺素(T4)在外周组织中脱碘生成三碘甲状腺原氨酸(T3)，在体内可以使T3下降10%~20%，因此常用于T3增高为主的严重甲亢或甲亢危象的患者。
02剂量与疗程比较甲巯咪唑与丙硫氧嘧啶的剂量与疗程如表1所示。二者相比，甲巯咪唑所需剂量较低，每日服用一次即可，患者的依从性较高。
表1.甲巯咪唑与丙硫氧嘧啶的剂量与疗程
甲巯咪唑
丙硫氧嘧啶
备注
治疗初期
20mg~40mg/d
可以单次或分2次服用
~mg/d
分3次口服
每4周复查血清甲状腺激素水平
减量期
每次减量5~10mg
每次减量50~mg
当血清甲状腺激素达到正常后减量，大约每2~4周减量1次，减至最低有效剂量时维持治疗
维持期
2.5mg~10mg/d
每天1次在早餐后服用
50~mg/d
分3次口服
每2个月复查血清甲状腺激素
用药疗程
6个月至2年
1~2年
根据患者病情确定
03药代动力学特征比较甲巯咪唑与丙硫氧嘧啶的药代动力学参数详见表2，二者的达峰时间差别较小，但甲巯咪唑的半衰期较长，作用持续时间可达24小时，且不与血浆蛋白结合，在甲状腺内浓度高，每日服用一次即可；而丙硫氧嘧啶的半衰期为2小时，作用持续时间仅为6~8小时，血浆蛋白结合率较高，在甲状腺内浓度较低，需要每日服用3~4次。丙硫氧嘧啶的血浆蛋白结合率较高、分子量较大、水溶性较好，因此不易通过胎盘组织，在乳汁中浓度也很低。
表2.甲巯咪唑与丙硫氧嘧啶的药代动力学参数
04妊娠期及哺乳期妇女用药比较妊娠期甲亢如未得到有效控制，会增加妊娠妇女先兆子痫、妊娠期高血压、充血性心脏衰竭等疾病的发生风险，同时会提高胎儿宫内生长迟缓、早产、出生低体重、流产等不良结果的风险。因此，妊娠期如何治疗甲亢是目前临床面临的重要问题。
妊娠期甲亢首选抗甲状腺药物治疗，甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶FDA妊娠分级均为D级，但丙硫氧嘧啶的血浆蛋白结合率较高、分子量较大、水溶性较好，胎盘通过率低于甲巯咪唑，药物通过胎盘的量仅为后者的1/4。此外，甲巯咪唑可能会导致胎儿发育畸形，主要是皮肤发育不全和“甲巯咪唑相关的胚胎病”，包括鼻后孔闭锁、食道闭锁、颜面畸形等。因此，对于需要药物控制甲亢的妊娠期妇女，在孕前和妊娠早期优先选择丙硫氧嘧啶，甲巯咪唑为二线选择，起始剂量如下：丙硫氧嘧啶50~mg/d，或者甲巯咪唑5~15mg/d，每日分次服用。
由于丙硫氧嘧啶可能会引起肝脏损害，甚至导致急性肝脏衰竭，建议仅在妊娠早期使用丙硫氧嘧啶，以减少造成肝脏损伤的概率，妊娠中、晚期优先选择甲巯咪唑。
甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶哺乳期用药分级均为L2级（有限证据证明可能合适），《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》（第2版）中指出服用低至中等剂量甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶对母乳喂养儿是安全的，建议最大剂量为甲巯咪唑20mg/d或丙硫氧嘧啶mg/d，正在哺乳的甲亢患者如需使用抗甲状腺药物，应权衡用药利弊，抗甲状腺药物应当在每次哺乳后服用。但甲巯咪唑说明书（年2月9日国家食品药品监督管理总局修订）以及丙硫氧嘧啶说明书中均明确规定哺乳期妇女禁用，在国内哺乳期妇女使用抗甲状腺药物属于超说明书用药，使用之前应权衡用药利弊，如需使用应优先选择甲巯咪唑治疗。
05不良反应比较抗甲状腺药物的不良反应主要包括皮疹、皮肤瘙痒、白细胞减少症、粒细胞减少症、中毒性肝病和血管炎等。甲巯咪唑的不良反应是剂量依赖性的，丙硫氧嘧啶的不良反应是非剂量依赖性的，二者的交叉反应发生率为50%。
粒细胞缺乏症（外周血中性粒细胞绝对计数0.5×/L）是甲亢治疗过程中由抗甲状腺药物所引起危及生命的严重并发症，主要临床表现为发热、咽痛、全身不适等，严重者出现败血症，病死率较高。大多数的粒细胞缺乏症发生在最初治疗的2~3个月或再次用药的1~2个月内，但也可发生在服药的任何时间。建议在治疗中定期检查白细胞，若中性粒细胞1.5×/L应立即停药。服用甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶发生的几率相等，均为0.3%左右，两种药物之间存在交叉反应，出现粒细胞减少后不应换用另一种药物治疗，而应改用其他治疗方法，如放射性I治疗。
甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶均可引起肝损害，但甲巯咪唑引起的肝损害较轻，以肝内胆汁淤积为主，通常出现在用药后的2周左右，主要表现为胆红素升高及黄疸，停药后可完全恢复。丙硫氧嘧啶引起的肝损害较重，一般发生率为0.1%~0.2%，以肝细胞损害为主，甚至可引起爆发性肝坏死，多数出现在治疗的初始阶段（服药后的3个月内）。建议在抗甲状腺药物治疗前后及用药期间进行肝功能检查，出现肝损害应立即停药，并对症保肝治疗。
结语甲巯咪唑具有对甲状腺激素合成的抑制作用较强、持续作用时间长，每日只需服用一次，患者的依从性较高，肝脏毒性较小等优点，因此，除了妊娠早期、甲状腺危象以及对甲巯咪唑治疗过敏或不敏感同时又拒绝I治疗或手术治疗者选用丙硫氧嘧啶治疗外，对于任何选择抗甲状腺药物治疗的患者均推荐选用甲巯咪唑治疗。
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作者：广东省药学会中医院增城院区曾弋峰
审稿：广东省药学会中医院增城院区刘春霞
编辑：广东省药学会中医院增城院区刘稳
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