多血管炎（MPA）是常见的坏死性血管炎之一，主要受累器官是肺和肾。在肾功能急速降低的MPA患者中，肾小球常常出现病变，以新月体病变为主。因此，大部分医生和学者认为MPA及其他血管炎引起的肾脏受累是以肾小球损伤为主。若能改善肾小球损伤，则患者肾功能可以得到恢复。那么，事实真的如此吗？
年3月31日，BMCnephrology发布了一则罕见病例。该MPA患者发生急性肾损伤（AKI）并需要紧急透析，但肾活检结果显示患者仅出现急性间质性肾炎，未见肾小球损伤。对于这样的患者，该采用怎样的治疗方式呢？
?要点概览??
①对于危重MPA患者，环磷酰胺+糖皮质激素可以缓解肾内和肾外临床表现，降低死亡风险；
②虽然MPA及血管炎患者仅发生间质性肾炎是较罕见的，但急性快速进展性肾小球肾炎（RPGN）+间质性肾炎的情况却较为常见；
③环磷酰胺+糖皮质激素可以减轻肾小球损伤/病变，但对间质性肾炎却并无较大改善。
病例详情
患者，70岁，男性，因神志不清和呕吐入急诊科。患者既往病史无慢性疾病，也没有服用任何处方药物。两周前患者因头疼和失眠，访问神经内科。体检仅观察到血压升高（/95mmHg），中枢神经系统系统影像学检查无异常，实验室检查无异常。血清肌酐水平为0.8mg/dL。对于新发高血压，医生只进行了饮食建议（降低食盐摄入量）。然而，随着时间的推移，患者的临床情况逐渐恶化，并因此被送入急诊科。
在急诊科，患者呼吸过速（24/min），心动过速（/min），高血压（/95mmHg）。呼吸声在右下部明显减退、有脱水症状（嘴唇干燥）、腹部检查正常，下肢可触及紫癜伴点状水肿。实验室检查发现，尿素氮为mg/dL、血肌酐为19.2mg/dl，血钠为mEq/L，血钾为6.2meq/L，血钙为9.5mg/dl，血磷:9.9mg/dl，血尿酸为12mg/dl，血糖为82mg/dl，总蛋白为5.6g/dl，白蛋白为2.8g/dl，谷丙转氨酶为25IU/L,谷草转氨酶为13IU/L，乳酸脱氢酶为IU/L，胆红素为0.4mg/dl,C反应蛋白为mg/L，白细胞为14.2×/μl，血红蛋白为8.2g/dl，血小板为390/ul。尿量小于ml。由于出现高钾血症和尿毒症毒素蓄积，因此立即进行了紧急起始透析（2h）。随后，转诊至肾内科继续进行治疗和确诊病因。
尿沉积物检查发现红细胞、脓尿。尿蛋白肌酐比（UPCR）为0.8mg/g。尿液培养中未检出任何病原体。超声检查显示肾脏大小及回声均正常。
患者接受第二次透析后，临床表现有所改善，血压得到了控制，神志恢复。然而，患者的尿量并未增加，持续少尿。住院第三天后，发生咯血。胸部CT显示轻度胸腔积液及双侧间质纤维化（图1）。
图1患者胸部CT检查结果
患者免疫学检查发现抗肾小球基底膜（GBM）抗体阴性，抗核抗体（ANA）阳性，滴度1/（颗粒状），抗双链DNA和抗SSA/SSB阴性，C3/C4水平正常，细胞质ANCA阴性，P-ANCA阳性。血清蛋白电泳未显示单克隆病。
几次血透后，患者接受了肾活检。肾活检显示肾小球完整，间质区域有炎症细胞浸润，包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和浆细胞（图2）。未出现新月体病变，但是肾小管上皮细胞损伤、小管萎缩（图3）。血管出现硬化，且偶见肾小球硬化。免疫荧光染色检查未见肾小球染色，但肾小管出现IgA、IgM、Kappa和Lambda染色阳性，刚果红染色阴性。
图2肾活检结果——低倍镜
图3肾活检结果——高倍镜
基于上述检查结果，确诊为MPA患者。由于MPA危及生命，因此采取类似新月体肾小球肾炎的治疗方法。具体治疗方案为甲基强的松龙mg/d，持续3天，3天后的剂量为1mg/kg/d；合并环磷酰胺15mg/kg（每3周），上述疗程预计持续6个月。住院期间，患者也接受了7次血浆置换，每次大约使用4L的新鲜冷冻血浆（FFP）。
出院后，患者每周进行3次血透，并维持免疫抑制治疗。尽管排尿增加（约1L/d），但患者估算的肾小球滤过率（eGFR）仍低于10ml/min/1.73㎡。随后，患者感染了新冠，因急性呼吸衰竭死亡。从确诊为AKI到患者死亡，总计92天。
讨论
这是一例由MPA导致的肺肾综合征患者。与其他相似的患者不同，该患者的肾脏受累仅表现为间质性肾炎，而肾小球未出现明显的病变。这种情况在MPA乃至血管炎患者中极为罕见，既往文献中也未有类似报告。通常来说，MPA患者的肾活检结果显示肾小球病变，特别是发生AKI的MPA患者中，多数出现急性快速进展性肾小球肾炎（RPGN）。因此，大部分病理学家认为RPGN是导致MPA患者发生AKI的重要原因。
针对该例MPA患者的初始治疗方案，医生选择了类似新月体肾小球肾炎的治疗方式，而非以非间质性肾炎为主的方案。这是因为医生综合考虑了两个重要因素：肾内因素和肾外因素。
01
肾内因素
既往研究显示，对于活动性肾、肺损伤的MPA患者而言，环磷酰胺联合糖皮质激素可以提高患者生存率，并降低复发风险。此外，KDIGO指南建议以环磷酰胺为基础的治疗方案用于严重肾脏疾病的初始治疗。
间质性肾炎是以肾脏间质炎症浸润为特征的肾炎。它通常由药物或全身性疾病引起，如结节病和系统性红斑狼疮。通过自身抗体，可以排除患者发生了自身免疫性疾病，而微生物学检查阴性可排除感染。患者在急诊前1天仅服用了1片非甾体抗炎药，未超量服用，且发病间隔过短。因此，该患者的间质性肾炎应该与全身性疾病、微生物感染和药物诱导无关。
医生认为间质性肾炎的病因为MPA。然而，为了尽快恢复患者肾功能，医生选择了类似新月体肾小球肾炎的治疗方案作为起始治疗方案。
02
肾外因素
除了肾脏受累外，MPA以及其他血管炎患者还经常出现肾外临床症状。例如，约25%~55%的MPA患者会累及肺部，如肺泡出血与浸润，肺水肿，胸膜炎等；大部分患者会发生散发于下肢的皮肤病变，如紫癜性病变、坏死性毛细血管炎等。在本病例中，患者在接受环磷酰胺联合糖皮质激素治疗后，皮肤病变消失，肺部症状得到一定缓解。
然而，对于该例患者而言，虽然环磷酰胺联合糖皮质激素可以迅速缓解患者病情，但也有显著的缺陷。患者因感染新冠死亡，医生认为这与患者衰老（70岁）和使用免疫抑制剂相关。现有研究表明，使用环磷酰胺会增加新冠患者发生不良结局的风险。因此，医生认为，对于感染高风险人群而言，应谨慎使用免疫抑制剂，而且应该