综述目的白三烯在哮喘的发病过程中是一种强有力的炎性介质，故白三烯受体拮抗剂（如孟鲁司特）在哮喘的预防及治疗方面有一定作用。
综述方法对近期与孟鲁司特和儿童哮喘等相关文献进行检索与回顾，总结孟鲁司特治疗儿童哮喘的临床现状和最新进展。
最新进展支气管哮喘的发生机制复杂，涉及多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子等，白三烯是其中一种较重要的炎性介质。吸入激素治疗并不能完全阻断炎症发生过程，而白三烯受体拮抗剂能有效抑制哮喘气道炎症，控制哮喘症状，从而补充糖皮质激素所不能覆盖的那部分抗炎作用。另外，白三烯受体拮抗剂孟鲁司特亦具有明显的逆转气道重塑作用。
总结哮喘患者的气道炎症和气道重塑可能同时存在。白三烯受体拮抗剂孟鲁司特可能在补充抗炎及减轻气道重塑方面发挥重要作用。
引言
支气管哮喘（简称哮喘）是一种以气道高反应性为特征的呼吸道慢性炎性反应性疾病，其发生机制复杂，涉及许多炎症细胞、炎性反应介质、细胞因子和化学因子等。而白三烯（leukotrien，LT）是哮喘发生发展过程中的重要炎性介质，其不仅能促进炎性反应细胞在呼吸道内聚集，增加血管通透性和黏液分泌，还可以引起气道平滑肌收缩，促进呼吸道结构细胞增殖，从而参与呼吸道炎性反应及重塑的发生过程。
目前已有大量研究证实糖皮质激素不能有效抑制体内LT的合成与释放，而LT受体拮抗剂可竞争性地与LT受体结合从而阻断LT的作用过程，有效抑制哮喘气道炎症，控制哮喘症状，从而补充糖皮质激素不能覆盖的那部分抗炎作用。另外，LT在气道重塑方面也具有明显的逆转作用。年新修订的全球哮喘防治创议[1]（GlobalInitiativeforAsthma，GINA）指出，除吸入性糖皮质激素外,LT调节剂是惟一可以单独应用的长期控制药物,强调了在LT在哮喘治疗中的地位。现有的LT受体拮抗剂主要包括孟鲁司特、扎鲁司特和普仑司特。在儿童中应用较广泛的为孟鲁司特，现就孟鲁司特在儿童哮喘等相关疾病中治疗中的应用现状及前景进行综述。
白三烯的生物合成及其受体拮抗剂的生物学效应
白三烯的生物合成
LT由花生四烯酸（arachidonicacid，AA）合成，其产生依赖AA的释放和5-脂氧化酶（5-lipoxygenase，5-LO）的激活。AA通过5-LO途径代谢形成LT。5-LO是脂氧化酶家族的一个成员，细胞激活后，5-LO从胞浆移至核膜，在核膜与5-脂氧化酶活化蛋白（5-1ipoxygenase-activatingprotein，FLAP）结合形成一种稳定的化合物，催化AA形成一种不稳定的中间产物——5-氢过氧化二十碳四烯酸(5-HPETE)，5-HPETE再转化为环氧化物LTA4，LTA4不稳定，在LTA4水解酶作用下水解为二羟酸LTB4，或在LTC4合成酶作用下与谷胱甘肽结合形成LTC4，LTC4被转运出细胞，在谷氨酰转肽酶的作用下转化为LTD4，LTD4在脱肽酶作用下进一步代谢为半胱氨酸衍生物LTE4，LTE4以原形或代谢成中间体从尿中排出。由于LTC4、LTD4和LTE4均含有半胱氨酰基，因此被统称为半胱氨酰白三烯（cysteinylleukotrien，CysLT）。
白三烯的生物学效应
LT是重要的炎症介质，其中LTB4主要由中性粒细胞和巨噬细胞产生，是目前已知最强的炎性细胞趋化剂，可引起中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞等聚集和激活。而LTC4、LTD4、LTE4则主要由嗜酸性粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞及嗜碱性粒细胞产生，其生物活性包括引起气道平滑肌收缩及气道高反应性、血管通透性增加、黏液分泌亢进和嗜酸性粒细胞聚集等，因此LT在哮喘、过敏性鼻炎等变态反应性疾病的发病过程中扮演着重要角色，抑制其合成或阻断其与受体结合将会起到相应的抗炎效果，可据此进行上述疾病的辅助治疗。
白三烯受体的研究进展
LT须与靶细胞膜上相应受体结合方能发挥生物学效应，LT受体分为LTB4激活的BLT受体及CysLT激活的CysLT受体。BLT受体包括BLTl和BLT2两种亚型，BLT1主要在白细胞尤其中性粒细胞、巨噬细胞和嗜酸性粒细胞上表达，主要功能是参与白细胞尤其中性粒细胞的化学趋化过程，BLT2在白细胞、脾、肝和小肠中高水平表达，其相关功能尚不清楚。既往认为，CysLT受体主要分为CysLTl受体和CysLT2受体,对LTC4和LTD4有着较高的亲和力，对E4亲和力较弱。然而，最新研究发现，第三种受体可能存在，其特异性与LTE4结合。有体外研究[2]表明LTC4、LTD4、LTE4还可与P2Y12受体结合，从而调节人类嗜酸性粒细胞释放嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（eosinophilcationicprotein，ECP），而LTE4的这种作用最强。但人类肺部是否存在P2Y12受体，目前还没有相关研究。
白三烯与气道重塑
就哮喘患者而言，气道反复损伤和修复导致了气道壁结构的改变。气道结构改变包括上皮损伤，上皮下纤维化，气道平滑肌增生，杯状细胞肥大和增生以及血管生成等。传统意义上，这些结构的改变是长期持续气道炎症刺激的结果。但是也有研究表明，在哮喘患儿中，气道重塑可能与气道炎症同时发生，但慢性持续的炎症刺激可能促使气道反复的损伤和修复，从而加重气道结构的改变[3]。
CysLT可以诱导人的支气管平滑肌细胞和单核细胞产生血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF），介导胶原沉积[4]，而成纤维细胞的半胱酰胺白三烯１受体（CysLTIR）可促进周围小气道成纤维细胞的增生和肥大[5]。我国的一项动物研究[6]显示，选择性LT受体拮抗剂维鲁司特（verlukast）可特异性结合LTD4（LTD4），抑制肺泡巨噬细胞释放胶原及纤维生长因子，从而抑制气道重塑。同时，使用维司斯特对小鼠进行灌胃治疗也可以抑制调控气道重塑基质金属蛋白酶-2（MMP-2）和MMP-9的表达，从而抑制气道重塑。Henderson等[7,8]在研究中发现，对卵清蛋白（OVA）致敏后的小鼠使用LT拮抗剂孟鲁司特治疗后，能显著减少气道嗜酸性细胞渗出，减少黏液栓形成，减轻气道平滑肌层增厚和上皮下纤维化，并部分逆转已经存在的气道平滑肌（ASM）增加和上皮下胶原沉积，从而证明了孟鲁司特具有抗气道重塑的作用，同时证明激素不能改善过敏原引起的气道结构改变。也有学者得出类似结论[9]，即在OVA致敏的小鼠哮喘模型中，LT受体拮抗剂孟鲁司特能抑制气道重塑过程，包括显著减少气道内嗜酸性细胞浸润，减少杯状细胞增生、黏液分泌阻塞以及肺纤维化，但对气道平滑肌的肥大无改善作用。另外OVA致敏的小鼠与未致敏的小鼠比较，气道上皮明显脱落，但是加用孟鲁司特治疗后能显著减少OVA致敏小鼠气道上皮细胞的脱落，提示孟鲁司特可能通过抑制气道上皮损伤而产生抗气道重塑的作用。另外，嗜酸粒细胞被认为在气道炎症和重塑中发挥关键作用，它通过产生多种炎性介质和细胞因子[如转化生长因子-p（TGF-p），VEGF，MMP-9，金属蛋白酶类组织抑制剂-1（TIMP-1），白细胞介素-13（IL-13）]导致基质增生和网状基底膜增厚，而LT调节剂可抑制外周血、痰以及肺泡灌洗液样本中的嗜酸粒细胞浸润。
在另一项国外开放性随访研究中[10]，研究者针对7例慢性持续性哮喘患儿随访4年，发现在使用沙丁胺醇和氟替卡松治疗3个月后，患儿肺功能仍显示高残气量，肺计算机体层摄影（CT）也提示患儿存在支气管周围的过度充气，故在继续使用氟替卡松的基础上加用孟鲁司特治疗，4年后发现，除1例患儿外，大部分患儿的肺功能均有所改善，肺CT表现恢复正常。说明LT受体拮抗剂可能会减轻上皮下纤维化以及其引发的空气潴留。
孟鲁司特在哮喘治疗中的应用现状
孟鲁司特对哮喘急性发作情况的改善
儿童哮喘急性发作在儿童住院原因中占据很大一部分比例。哮喘急性发作的严重程度可以分为轻、中、重和危及生命4个部分（按照SIGN/BTS的标准分类）[11]。目前，规律使用LT受体拮抗剂（如孟鲁司特）可有效治疗儿童轻度间歇性哮喘已获得研究证实,LT受体拮抗剂不但可以改善肺功能，还能减少急性发作并且改善临床症状[12,13]。有研究表明在成人急性哮喘发作时，静脉使用孟鲁司特能改善第一秒用力呼气容积（FEV1）[14,15]。另一项成人随机、双盲、安慰剂对照的研究[16]显示，口服孟鲁司特治疗急性哮喘发作老年住院患者（平均年龄52岁）在住院时间、呼气峰流速，FEV1、氧饱和度以及临床症状这几方面与对照组的差异无显著统计学意义。Todi等[17]的一项随机、双盲、对照试验显示，对于5~15岁的急性中重度哮喘发作患儿，在使用全身激素和支气管扩张剂标准治疗的情况下加用孟鲁司特治疗未明显改善临床症状和肺功能等相关指标（与对照组相比）。现代英国哮喘管理指南（BTS/SIGN,）推荐，对于2岁以上的哮喘患儿，轻度急性哮喘发作时给予初步处理后可开始口服孟鲁司特，这能够减轻临床症状、减少进一步就医率[11]。然而，无明确的证据表明中至重度哮喘急性发作时口服孟鲁司特是否有效。关于2岁以下的儿童是否可以口服孟鲁司特，目前还不明确。
国外有部分研究发现，气道重塑可能发生在哮喘的急性发作期，而不是持续慢性气道炎症刺激的结果，但是气道慢性炎症可能促使气道重塑恶化[18-21]。有研究表明，对吸入变应原后的轻度哮喘患者进行内镜下活检，发现促炎症因子和重塑标志物均明显增多，并且在急性发作后的7d内，炎症因子标志物逐渐消失，而重塑标志物却持续存在[22-24]。
孟鲁司特对不同程度哮喘的改善
孟鲁司特治疗轻至中度哮喘：LT调节剂是目前惟一可单独应用的长期控制药，年GINA和中国哮喘防治指南（）中均指出，LT受体拮抗剂单独使用适合于轻度哮喘的治疗。年3月，美国食品和药物管理局（FDA）批准孟鲁司特用于预防和长期治疗2~5岁的哮喘患儿。
一项在全世界93个研究中心进行的大型临床对照试验表明，2~5岁儿童口服孟鲁司特4mg/d与口服安慰剂相比，孟鲁司特能明显抑制中度持续性哮喘，而且在日间症状（如咳嗽、喘息、呼吸困难、活动受限）、夜间症状（如咳嗽）的改善、β受体激动剂的使用量、有哮喘症状的天数、以及外周血嗜酸性粒细胞计数等方面的差异均有统计学意义[25]。
一项双盲、随机研究的结果表明，对于轻度持续性哮喘儿童，单用孟鲁司特能够缓解哮喘患儿的支气管炎症和痉挛状态，减轻LT所致的易受激惹症状，明显改善肺功能[26]。Szefler等[27]的研究则表明，2~4岁轻度持续性哮喘患儿吸入布地奈德或口服孟鲁司特后，吸入激素组在需接受其他药物治疗、需要口服激素治疗、急性哮喘发作、改善临床症状等方面均优于口服孟鲁司特组。而印度一项类似的研究表明[28]，对于2~12岁的轻度持续性哮喘患儿，长期吸入激素在改善肺功能、减少住院率、减少其他药物使用等方面优于口服孟鲁司特。说明在轻度哮喘治疗中，单用LT拮抗剂的治疗效果明显优于安慰剂，但是弱于吸入糖皮质激素治疗。
但是LT受体拮抗剂的药物不良反应少，患者耐受性好，患儿因年龄小而吸入激素方法不当或者激素应用依从性差、激素不敏感等问题出现时，激素应用可能存在一定的限制，而LT受体拮抗剂药物（孟鲁司特等）可以弥补这些不足。年版GINA已提出LT受体拮抗剂治疗轻度持续性哮喘患者效果明显。
有研究表明，当受到大剂量的变应原刺激时，哮喘患者的气道会增强肌纤维母细胞合成胶原的能力，因此，肌纤维母细胞在气道重塑过程中发挥重要作用[29,30]。Kelly等[30]在研究中发现，对于病情稳定的轻度哮喘患者，先予低剂量的变应原刺激，然后予LT受体拮抗剂孟鲁司特治疗8周，患者气道内的淋巴细胞与肌成纤维细胞数量均有所减少，说明了LT受体拮抗剂在一定程度上阻止了哮喘患者气道细胞结构的改变。
孟鲁司特治疗中重度哮喘：支气管炎哮喘是一种反复的慢性炎症疾病，因此哮喘治疗依赖于长期的抗炎治疗，而糖皮质激素是长期治疗哮喘的首选药物。依据最新的全球哮喘防治建议，吸入糖皮质激素联合长效β受体激动剂被推荐作为中重度哮喘的每日用药方案。但是在哮喘病理因素中，炎性介质作用不容小觑，LT是其中一种强效的促炎介质。有研究表明，糖皮质激素不能有效抑制体内LT的合成与释放，因而LT受体拮抗剂作为联合治疗不仅可减少中至重度哮喘患者每天吸入糖皮质激素的剂量,并可发挥部分抗炎作用而提高临床疗效。
Philip等[31]报告，对于吸入中等剂量糖皮质激素不能有效控制哮喘症状的重度哮喘患儿，可加入孟鲁司特，其可改善患儿哮喘症状，并可减少糖皮质激素的用量。钟韩荣等[32]的研究表明，在中重度哮喘患儿中，吸入激素基础上加用孟鲁司特可持续改善患儿肺功能，提高哮喘症状分数，减少受体激动剂用量，最终提高临床控制率。而应红霞[33]在研究中也得出了类似的结论，即加用孟鲁司特治疗组的日间哮喘症状评分及夜间哮喘症状评分、FEV1和PEF的改善、患儿的复发率均优于对照组。
气道重塑是重度哮喘的一个典型特征，Gao等[34]最新的一项成人试验性研究表明，对于成人中重度哮喘患者，作为吸入激素和长效β受体激动剂联合治疗的辅助治疗，口服孟鲁司特24周能够改善肺功能和空气滞留情况，提示LT倾向作用于小气道，这可能与口服孟鲁司特可到达全身各部位而吸入激素很难广泛沉积肺组织尤其是终末小气道相关。在气道重塑方面，加入孟鲁司特的治疗组与对照组之间的差异无显著统计学意义。
孟鲁司特治疗几种特殊类型的哮喘
咳嗽变异性哮喘：咳嗽变异型哮喘（CVA）又名隐匿型哮喘，是以慢性咳嗽为主要或唯一临床表现、无明显喘息的一种特殊类型哮喘。其发病机制目前尚不清楚，多数学者认为CVA与哮喘发病机制相似，是以嗜酸粒细胞浸润为特征，由多种炎症细胞和炎症介质参与的气道慢性炎症。CVA的治疗原则与哮喘基本相同，常用药物有支气管扩张剂、吸入型糖皮质激素、抗组胺药等。近年来，LT作为一种重要的炎性介质获得了越来越多的