摘要
保湿剂会影响角质层的结构和屏障稳态，也就是说局部使用的成分并不像预期那样对皮肤呈惰性。人们已经针对保湿剂的屏障影响作用提出了许多不同机制，比如脂质在皮肤外的沉积。保湿剂中的成分还可能改变层状组织和脂质基质的包装，从而改变皮肤的通透性。局部使用的物质也可能深入渗透到皮肤中，干扰屏障脂质的产生和角质细胞的成熟。此外，保湿霜可能影响脱皮蛋白酶并改变角质层的厚度。
前言
保湿剂功效的潜在差异带来的临床后果包括保湿性能的差异，对可见干燥症状的影响，以及更重要的是特应性皮炎患者湿疹爆发风险降低的可能性。例如对于存在丝聚蛋白基因缺陷的人来说，修复皮肤屏障功能可能有助于预防特应性湿疹的发生并阻止过敏性疾病的发生和发展。随机研究的证据也表明，具有改善屏障功能作用的保湿剂，也就是可减少经皮水分丢失（transepidermalwaterloss，TEWL）并降低刺激敏感性的保湿剂，也能够延缓特应性皮炎和手部湿疹患者的湿疹复发。在最坏的情况下，使用保湿霜治疗可能会增加湿疹和哮喘的风险。适用于特应性皮肤的保湿霜被认为不应具有损伤皮肤屏障的作用。
皮肤屏障功能
简单来说，加深了解局部应用物质与表皮生物化学之间的相互作用，将有助于定制合适的皮肤护理方法。
皮肤具有多种屏障功能，例如抵御紫外线、微生物和化学物质扩散。在过去的几十年中，“改善皮肤屏障功能”一词在消费者、患者、皮肤科医生和局部用药开发人员心目中的重要性日益提高。皮肤屏障功能改善被认为是指皮肤的外观更健康、敏感性更低。
图1
保湿剂作为典型水包油乳液的简单示意图。其中，大圆圈代表脂肪/油（10-30％），其表面覆盖乳化剂（2-10％）。在水相（50-80％）中，点代表防腐剂（0.3–2％），黑色长线代表用作增稠剂的聚合物（0.2–2％），液滴代表保湿剂（0.5-10％）。其他典型添加剂包括稳定剂（抗氧化剂/螯合剂）、香料和植物成分（通常均低于1％）。
这种改善可能在不同部位的皮肤上具有不同的持续性。例如，使用润肤剂涂覆皮肤表面将暂时减少干燥症状并改善外观，而对细胞间渗透途径的深层作用可能对湿疹风险产生更长期的影响。通透性屏障异常可导致炎症性皮肤病，这一发现也使人们对改善皮肤屏障功能的治疗策略产生兴趣[1]。在皮肤屏障严重受损的特应性皮炎患者中，皮肤病生活质量指数较低[2]，患者对完全康复的付费治疗意愿不亚于对缓解其他严重疾病（例如心绞痛、慢性焦虑症、类风湿关节炎或多发性硬化）的付费意愿[3]。
润肤剂和保湿剂是使用最广泛的制剂，它们可缓解干燥症状并改善皮肤屏障功能。“润肤剂”（源自拉丁语）是指一种专用于软化皮肤的材料，即一种使皮肤表面触感更平滑且外观更光滑的材料。“保湿剂”一般用作润肤剂的同义词，但保湿剂通常包含水和湿润剂，专用于促进治疗并提高角质层的水合度（图1）。例如，低分子量天然保湿因子（如尿素、乳酸、吡咯烷酮羧酸和氨基酸）和脂质（如脂肪酸和神经酰胺）都是角质层的组分，同时也存在于保湿剂中。在保湿剂中，这些成分的作用是补充干燥皮肤中缺乏的物质。例如，特应性皮炎患者的干燥角质层中的尿素[4]和神经酰胺[5,6]含量降低。此外，老年人和寻常型鱼鳞病患者的干燥角质层样品中的氨基酸组成发生了变化[7,8]。
乳液的类型和湿润剂的选择以及其他赋形剂（如乳化剂、脂质、螯合剂和防腐剂）都会影响皮肤[9,10]。与通透性屏障一样，微生物屏障在特应性皮炎中也会受到损害，其中金黄色葡萄球菌定殖是特应性皮炎的共同特征。不同保湿剂对皮肤通透性屏障的作用差异已经被发现，这不足为奇。某些配方可能无法改善皮肤屏障功能[11-14]，甚至更糟糕的是，还有可能维持或加重现有的皮肤屏障疾病[15]。此外，正常皮肤对环境刺激也可能产生不同的反应，具体取决于先前的治疗情况（图2）[16-19]。
图2
每日使用不同产品长达7周后，通过SLS皮肤刺激试验测试皮肤敏感性，以TEWL为衡量指标，以未经处理的皮肤区域为对照[16,17,24,45,86]。箭头表示该组与对照组相比存在显著性差异。数值以该组与对照组的百分比表示，其中对照组为%（虚线）。
为每位患者找到最合适的保湿剂是当前在不断尝试解决的一个问题。市面上的大多数保湿霜被作为化妆品进行监管，但它们也可能被归为药品（相当于医药产品）或医疗器械。作为药品或医疗器械进行监管的保湿霜还可用于治疗或预防疾病，例如特应性皮炎、银屑病、鱼鳞病以及其他角化过度性皮肤病[20]。近年来，在欧洲被认证为皮肤病治疗用医疗器械的配方有所增加[21]。
皮肤表面的变化
对皮肤使用润肤剂和保湿剂的目的是改变皮肤表面的触觉[22]和视觉效果。在使用保湿霜期间，随着挥发性成分（例如水）的蒸发以及其他成分与皮肤的相互作用，保湿霜的成分会发生改变。此外，保湿霜成分会渗入表皮而被代谢，或者经过与其他表面接触并持续脱皮而从皮肤表面消失。
保湿霜中的水分会通过吸收进入表皮而暂时增加皮肤水合度，这是通过测量从皮肤表面清除残留保湿剂后的皮肤水分丢失进行证实的[23]。皮肤表面形成的脂肪层提高了皮肤的水合度[23]。使用的保湿霜剂量以及配方中脂肪类物质的含量和类型决定了水分丢失的降低程度。一层厚厚的（3mg/cm2）纯凡士林与半封包硅凝胶膜对TEWL降低的影响相似[23,24]。十倍厚度的凡士林（30mg/cm2）会诱导角质层中央的角质细胞肿胀[25]。局部应用的脂质也可能进入表皮[26-32]、增加细胞分化[33]并降低皮肤通透性[34,35]。
皮肤通透性变化的测量技术
非侵入性生物工程技术可用于评估对皮肤屏障功能的治疗效果[36]。TEWL定量有助于监测退化屏障功能的修复动力学。TEWL的水平还可以用作衡量局部施用物质的皮肤渗透性的指标[37,38]。但是，TEWL不一定能反映除水以外的其他物质的渗透性。因此，也可以利用可引起皮肤生物反应的物质进一步探究皮肤屏障功能的变化[11,16,17,19,39-42]。用于评估皮肤屏障功能的物质是指可引起血管扩张（如烟酸盐）、刺激性（表面活性剂，如十二烷基硫酸钠、SLS；图2）、侵蚀性（氢氧化钠）、风团和红晕反应（二甲亚砜）、灼热感（氯仿:甲醇）、刺痛感（乳酸）和过敏反应的物质。
对健康皮肤的影响
使用保湿剂治疗可能会影响健康皮肤的屏障功能。据报道，用富含脂质的保湿霜治疗后，皮肤对表面活性剂（图2）[16]、镍[41]和血管舒张物质[19]的敏感性增加。此外，富脂质保湿霜诱发血管舒张所需的时间比含5%尿素的保湿霜更短[19]。这种更快起效的血管舒张作用反映出更快的渗透速度，即屏障功能减弱。对镍敏感的人使用不含湿润剂的保湿剂治疗皮肤后，与使用以甘油作为湿润剂的保湿剂治疗相比，皮肤对镍的敏感性更高[18]。最近研究表明，在使用水溶性乳霜AqueousCreamBP治疗后，可观察到TEWL升高以及角质层变薄，这可能是由于该乳霜含有SLS[43]。临床上，橄榄油和葵花籽油对角质层的影响也存在有趣的差异：无论受试志愿者是否具有特应性皮炎病史，使用橄榄油治疗4周都会导致志愿者的角质层完整性显著降低并引发轻度红斑，而使用葵花籽油对相同志愿者进行治疗能够保持角质层完整性并且不会引发红斑[44]。橄榄油被认为能够加剧已有的特应性皮炎[44]。通过对比长期使用40％矿物油和植物油对正常皮肤进行治疗的结果，未发现TEWL和皮肤敏感性存在差异[45]，但与未治疗组相比，这两种配方均表现出削弱皮肤屏障功能。相比之下，重复使用含尿素的保湿剂可以减少TEWL，并降低皮肤对SLS刺激作用的敏感性（图2）[17,46-48]。
皮肤屏障功能改善的机制尚未完全阐明。已有研究表明，使用半封包膜覆盖皮肤可改善皮肤屏障功能[24]，但保湿剂成分的作用可能更为重要，因为两种具有相似封包性的乳霜对皮肤屏障功能产生了不同的影响[24]。此外，pH可能并不是至关重要的影响因素，因为两种含有5%尿素的乳霜对皮肤屏障恢复早期和晚期的影响均无差异，其中一种乳霜的pH为4.0，另一种乳霜的pH为7.5[49]。然而，在另一项针对健康志愿者的研究中，使用以乙醇酸和三乙醇胺作为pH调节剂的保湿剂治疗5周后，与pH值为3和5的区域相比，pH值为8的区域表现出更高的TEWL以及对SLS刺激的皮肤反应[50]。
对实验性损伤皮肤的影响
在干燥皮肤实验模型中，保湿剂通常被报道为可以促进皮肤正常化[46,51-53]。这些模型包括通过连续胶带剥离或者丙酮或SLS接触造成的皮肤屏障损伤。所治疗的皮肤异常和治疗配方都可能对治疗效果至关重要[13,26,52,54,55]。例如，已发现湿润剂甘油能够刺激SLS损伤型人类皮肤的屏障修复[51]。研究还表明，在水中加入浴油可使紊乱皮肤的TEWL降低[56]。凡士林已被证明能够渗透到脱脂角质层的外层并减少TEWL[57]。脂质也被认为会影响皮肤炎症[58,59]。在一项双盲研究中，与未经治疗的对照区域相比，使用一种生理性脂质混合物治疗可促进SLS刺激型和胶带剥离型人类皮肤的屏障功能恢复[53]。然而，屏障恢复效果并未超越安慰剂组（凡士林）[53,60]。
此外，除了脂质，非离子型乳化剂[10]以及湿润剂甘油[51]和右泛醇[61]均被报道能够影响实验性损伤皮肤的屏障修复。此外，与未治疗组相比，含5%尿素的保湿剂已被反复证明能够降低TEWL以及皮肤对刺激的敏感性[40,45,62-64]。其他保湿剂也可能降低TEWL，但是需要在仔细清除乳霜残留物后进行测量，以便得到实际测量结果。尽管这些乳霜很可能充当了隐形手套，但结果也可能揭示了重要且更加可持续的角质层变化。
角化过度和患有屏障疾病的皮肤
皮肤的干燥、鳞状和角化过度通常与屏障功能缺陷有关[65-71]。在针对皮肤屏障功能障碍患者的临床研究中，使用保湿剂治疗后，干燥症状明显减少并且过度角化层的厚度开始恢复正常[48,72]。但是，治疗所致的TEWL升高可能不会下降至正常水平。因此，对敏感型和已受损的湿疹皮肤使用会破坏屏障功能的产品可能会适得其反[43]。
在皮肤屏障疾病中有三种不同的TEWL模式：（1）特应性皮炎、牛皮癣患者以及保洁员和厨房助手在反复使用保湿剂后，异常高的TEWL保持不变[14,48,73,74];（2）鱼鳞病患者或皮肤干燥的老年人在反复使用保湿剂后，进一步加剧异常高的TEWL（即进一步削弱皮肤屏障功能）[11,12]，以及（3）鱼鳞病以及儿童和成人特应性皮炎患者在反复使用保湿剂后，TEWL下降至正常值（即皮肤屏障功能得到改善）[15,63,75]。
各种保湿剂的不同作用尚不完全清楚，但是某些成分（如乳化剂）可能会引起亚临床刺激性和屏障功能缺陷。例如，最近有人提出橄榄油可能会使已有的特应性皮炎恶化[76]。此外，已有研究提出由某些保湿剂引起的皮肤pH升高会损害表皮屏障[77]。
尿素治疗已被多次报道能够改善皮肤屏障功能，尽管并非所有尿素乳霜都能改善皮肤屏障功能[45]。尿素是天然保湿因子的组成部分，来源于丝聚蛋白降解[78]。丝聚蛋白基因的突变和丝聚蛋白降解的水平决定了角质层的尿素含量[4,79-81]。在特应性皮炎患者中，通过在皮肤上局部施用尿素，可以改善杂合无效等位基因携带者的丝聚蛋白表达降低[82]。在特应性皮炎的鼠模型中，局部施用的尿素通过提高抗菌肽的表达来改善屏障功能[82]。在特异性皮炎中[67,68]，皮肤屏障功能缺陷不仅会影响湿疹的发展，还会影响其他病症（如哮喘）的发展[80]。
图3
在使用屏障功能增强型尿素保湿剂（1=测试乳膏）和对屏障功能无影响的对照保湿剂（2）治疗组中，特应性湿疹复发时间的Kaplan-Meier图。
屏障功能异常被认为是皮炎的重要诱因。与未治疗组[83]和使用对屏障功能无影响的无尿素乳霜治疗[84]相比，使用可改善屏障功能的尿素保湿剂（即可降低TEWL的保湿剂）治疗可延迟特应性皮炎的复发（图3）。对屏障功能无影响的无尿素乳霜[84]是含甘油保湿剂的安慰剂，这种含甘油保湿剂用于研究的清除阶段，其中，先局部使用皮质类固醇清除患者的湿疹，然后再将患者随机分配至不同的保湿剂治疗组[84]。先前已经在特应性皮炎患者[85]和正常健康个体中对含甘油保湿剂及其安慰剂进行了临床研究，结果显示它们对皮肤屏障功能未产生可测量的影响[86]。
在维持阶段，尿素组的无湿疹天数中位数超过26周，而未使用保湿剂的对照组仅为4周[83]。保湿剂组在26周内未复发的概率为68％，而对照组仅为32％，相对风险降低了53％[83]。在最新研究中，使用尿素保湿剂的患者中有26％在26周内未复发，而使用无尿素乳膏的对照组中只有10％未复发，即风险降低了37％[84]。手部湿疹患者在用5％尿素保湿剂治疗后也表现出湿疹复发延迟，其中，尿素保湿剂组与未治疗组的中位复发时间相差十倍（分别为20天和2天）[87]。
图4.
保湿剂的成分决定了皮肤屏障功能的变化以及湿疹和哮喘的风险。
屏障增强型尿素保湿剂的研究结果[83]可以与侧重于使用抗炎药进行长期疾病控制的类似研究的结果进行比较。尽管这些研究采用不同的设计，但是结果表明屏障增强型保湿剂的湿疹复发预防效果与使用抗炎药对特应性湿疹进行间歇性治疗的效果相近[83,88-92]。5%尿素保湿剂的复发率与抗炎药治疗的复发率接近，表明使用改善屏障功能的治疗方法能够有效预防湿疹。
这些发现表明，皮肤屏障功能障碍是特应性皮炎起始和进展的关键；也有人提出假设，认为在生命初期开始对缺陷型皮肤屏障进行增强，可能会预防或延迟特应性皮炎的发作。最新研究结果还表明，从出生起就开始润肤治疗是预防特应性皮炎的有效手段[93,94]，因为有一项研究表明，接受保湿剂治疗的新生儿在32周时患特应性皮炎的数量比对照组少32%[94]，另有研究表明特应性皮炎的累积发病率相对风险降低了50％[93]。在儿科试验中尚未讨论保湿剂的成分含量，但由于其成分可能会影响临床结果，因此有必要根据成分的作用机理对保湿剂进行区分[95]。
不良反应
尽管人可能会在一生的很大一部分时间内在大面积身体区域使用保湿剂，但保湿剂很少危害健康。然而，也有一些病例报告指出，局部使用乳酸[96]和丙二醇[97]等物质治疗导致儿童中毒。较常见的不良反应是保湿剂引起的各种皮肤不适，因为实际上任何物质都可能在某些人的敏感区域引发皮肤反应。屏障功能受损（如过敏性）的患者特别容易发生皮肤不良反应。保湿剂的最常见不良反应是使用后立即产生的感官反应或主观感觉（无炎症迹象）。已知湿润剂（如乳酸[98]、尿素[99,]和吡咯烷酮羧酸[]）和防腐剂（苯甲酸[]和山梨酸[]）都能够引起这种主观感觉。另外，敏感区域反复接触轻度刺激性制剂也可能引起皮炎。此外，由于引发炎症和疾病，还可能削弱皮肤屏障功能并增加湿疹暴发的风险[1]。
香精和防腐剂被认定为局部配方中的主要致敏物质。超市中几乎所有的保湿剂都含有香料，并且已经鉴定出多种香料成分为过敏原[]。湿润剂、乳化剂和油几乎不会引起接触性过敏反应[]。羊毛脂有时被作为接触性过敏反应的常见诱因，但这被认为是由于测试条件不合适导致的假阳性反应[]。草药提取物的不良反应很少见，很可能是由于其在成品中的含量通常很低。
结论
人们可能认为减少干燥症状能够改善受损的皮肤屏障功能。然而，根据研究报道，在某些情况下，即使干燥症状明显缓解，异常的TEWL仍然保持较高水平甚至变得更高，而在其他情况下保湿剂却能够改善皮肤屏障功能。在健康皮肤中也存在不同的结果报道，有些保湿剂会导致皮肤屏障功能恶化，而有些保湿剂能够改善皮肤屏障功能。
事实证明，具有改善屏障功能作用的保湿剂可以延缓湿疹的复发，并且就特应性湿疹的复发时间而言，一种含尿素保湿剂的功效优于对屏障功能无影响的保湿剂。某些保湿剂还能够降低儿童特应性湿疹的累积发生率。在最坏的情况下，使用保湿剂治疗可能会提高湿疹和哮喘的风险（图4）。
欧洲化妆品指南文件已经详细说明了具有“治疗或预防特应性/过敏性皮肤作用的保湿剂不能被视为化妆品”[]。因此，专业人士在推荐保湿剂时，对于尚无证据表明其能够持续恢复或维持屏障功能处于良好状态的产品应保持谨慎。被认为“适用于具有特应性倾向的皮肤/特应性皮肤”的市售保湿化妆品[]应不具有损坏屏障功能的作用。在选择保湿剂时，建议始终遵循循证原则，因为并非所有的保湿剂配方都相同。