美国食品药品监督管理局（FDA）作为全球医药监管的标杆，掌握着创新药开发公司的命脉，其对于药物上市的批准与否直接决定很多临床阶段创新药公司生死；而对于老牌药企而言，其决定亦至关重要，称其掌握制药界的财富密码，一点也不夸张。
经过百余年的发展，FDA从最初简单的监管食品和药品掺假的职能，已成为具有强大科学能力并能够为医药界制定科学标准的执法机构，说它权力之大会影响到美国民众的生活和生死存亡，亦不为过。而它之所以大名鼎鼎，核心就在于它充分体现了生存发展权与政治权利的融合与碰撞。
从根本上说，FDA的发展一直与法律分不开。在过去的多年里，国会相继通过不下40项重要法案，不断授予FDA新的权力和职责。
而大多数法条法规的诞生，背后都是鲜血和生命的付出。这注定了，立法和执法的过程，不是和风细雨，而是硝烟弥漫的战场。
你可能再也找不出一家，如FDA一般，拥有世界级权威和声望的同时，质疑与谩骂缠身的公权机构了。
既得利益者的重重阻饶，急切寻求新药治病的汹涌民意，围绕金钱、权力、疾病与生命，毁誉一身的FDA从未停止战斗。
/01/
拒批沙利度胺，一战封神
FDA现在这么牛，并不代表从建立之初也这么牛。直到60年代，“反应停事件”才让其一战封神。
年底，欧洲、日本等地区和国家不断有新闻报导沙利度胺酿成公共卫生惨剧，上万个先天缺陷的“海豹儿”出生。这些新生儿上肢、下肢特别短小，甚至没有臂部和腿部，手脚直接连在身体上，身型酷似“海豹”。年，科学家证实，海豹儿是由于孕妇服用反应停所致。
在这场堪称人类医药史灾难中，美国很大程度上幸免于难。这要归功于弗朗西丝凯尔西博士，年她加入FDA成为审评中心的一员，入职一个月后被指派负责审查沙利度胺(反应停、酞胺哌啶酮)的新药上市申请。
此前，沙利度胺作为镇静和止疼药已在欧洲和日本等多个国家和地区上市，主要用于治疗妊娠恶心、呕吐等症状。因其疗效显著，不良反应轻且少，而迅速在全球广泛使用。
然而，凯尔西博士在审查中发现，沙利度胺存在安全性试验缺陷，未在怀孕动物上进行过相关试验，无法证明其在主要应用群体中的安全性，故凯尔西博士顶住压力，阻拦沙利度胺的上市申请，并得到了FDA的支持。
因凯尔西博士的怀疑，绝大部分美国妈妈们逃过一劫。但当时已经有上千名美国医生拿到了梅里尔公司分发的万药片以做初步的临床实验。FDA虽召回了剩下的药物，但仍有17个孕妇生下了海豹儿。这是因为，当时的FDA没有权限限制这些药物登陆美国去进行临床实验。
根据此前《食品、药品和化妆品法》，药厂开发一种新药所进行的动物实验和人体临床试验，在申请销售许可证之前，是不需要向FDA通报的。
沙利度胺的危机，无疑让立法者、执法者和科学界人士都看到了药物监管法律暴露出的漏洞。一家公司在把一个药物投入市场之前应该做些什么？又该如何有效监测由上市产品所引发的不良反应？
年，美国药品法历史上最重要的《Kefauver-Harris药品修正案》颁布，正式确立了现代药物开发流程：提交新药临床申请，开展临床I期、II期、III期试验，递交新药上市申请（NDA）。
建立于年的FDA从此获得了美国药物全生命周期监管权，成为美国药物和医疗产品上市的最后看门人，从此建立起全球医药监管一哥的地位。
有时候，一个“骗子”对社会的启蒙作用，比一堆科学家的影响还要深远。但是，代价过于惨痛。
/02/
手中的财富密码
年，在沙利度胺灾难发生50年后，时任FDA局长玛格丽特·汉鲍发表纪念文章，回顾这一事件，她说：“沙利度胺悲剧导致历史性的改变，从此加强了政府对医疗产品开发的审查监管和科学的管理。”
FDA的职责，不正是保障与民众生活息息相关的产品的安全？说它的权力之大会影响到美国民众的生活和生死存亡，一点也不夸张。
对药企而言，同样如此。FDA公权力的另一层含义即在于，它掌握着所管辖的药物，是否能够上市的决定权。简而言之，一家公司花费了大量的人力物力财力，研发出的一款药物，如果被FDA否决或延迟上市的话，公司要承受的后果同样是灾难性的。
关于这一点，5个月内体验生死两境的ChemoCentryx，想必最有发言权。
今年10月8日，ChemoCentryx宣布FDA批准其口服小分子C5补体抑制剂Avacopan（商品名TAVNEOS）上市，联合准疗法（糖皮质激素）治疗抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV），尤其是AAV的两种主要亚型：显微镜下多血管炎（MPS）和肉芽肿伴多血管炎（GPA）。
消息一出，ChemoCentryx股价立马飙升，当日收盘大涨95.97%。
而在五个月前，ChemoCentryx还面临着另一番景象。5月6日，FDA咨询委员会对是否批准Avacopan上市进行了投票，结果分歧很大。
第一，有效性数据是否足够支持Avacopan治疗成人抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎(AAV)，包括肉芽肿性多血管炎(GPA)和显微镜下多血管炎(MPA)，投票结果为9-9；
第二，安全性数据是否足够支持Avacopan治疗成人AAV，投票结果为10-8；
第三，风险与获益数据是否足够支持Avacopan特定给药剂量（每日给药两次每次30mg）治疗成人AAV，投票结果为10-8。
基于三个议题投票结果，咨询委员会给出勉强支持（NarrowlyEndorses）批准建议，FDA因此将PDUFA日期由原本的7月7日延长至10月7日。
Avacopan作为ChemoCentryx的绝对核心管线，如果上市申请被否，公司价值将大打折扣。市场开始用脚投票，先是在公布1季报后的5月4日盘中大跌63.57%，5月7日因FDA咨询委员会对于是否批准avacopan上市产生分歧大跌61.95%，三天（5月6日停牌1天）市值缩水79.21%。
FDA的决定，直接关系着很多临床阶段创新药公司的生死。尽管第一次投票结果不乐观，但ChemoCentryx是幸运的。
更幸运是Biogen，在委员会成员一致投反对票的情况，FDA仍有条件批准了Biogen的阿尔兹海默症单抗药物上市。
/03/
不要神话FDA
你可能再也找不出一家，如FDA一般，拥有世界级权威和声望的同时，质疑与谩骂缠身的公权机构了。
关于FDA的黑料，可能三天三夜也讲不完。这一次，批准BiogenBiogen与卫材合作开发的靶向淀粉样β蛋白（Aβ）单抗Aducanumab上市，更是让其倍受争议。
此前，因两项III期临床试验一成一败，FDA咨询委员会于年11月投票，反对批准Aducanumab上市。6月9日，获批消息一出，Biogen市值一度接近翻倍，一日暴涨千亿元。
一石激起千层浪，三名FDA的咨询委员会成员宣布辞任，业内抨击FDA批准Aducanumab上市有失公允，更有甚者直言FDA在此事上存在腐败行为，然而FDA却在自己的路上越走越远。
随后一个月内，FDA授予另外两个Aβ单抗礼来Donanemab和卫材Lecanemab突破性疗法的认定；
9月27日，FDA更是受理Lecanemab滚动上市申请，基于2期临床数据治疗早期阿尔兹海默症；
10月8日，FDA再次授予罗氏子公司基因泰克（Genentech）在研抗β淀粉样蛋白抗体疗法gantenerumab突破性疗法认定。
FDA彻底改变了阿尔兹海默症药物审评标准，从临床指征转向标志物指征，让阿尔兹海默症从创新药坟场变成了金矿！
关于FDA神奇或争议的故事还有很多，如全球首次授予mRNA疫苗辉瑞和BioNTech的BNTb2紧急使用授权（EUA）并正式批准其上市，BNTb2上半年销售额总计约亿美元，销售额为今年全球药物之首；而当初批准全球首个抗体偶联药物（ADC）Mylotarg（gemtuzumabozogamicin）上市却经历上市-退市-再上市，等等。
在外界眼中，地位、权力如斯的FDA，不应该低头，因为皇冠会掉。但事实上，过去这么多年，FDA一直在“低头”，根据临床需求、临床试验数据做出动态的决定调整。
曾有学者专门统计过FDA的黑历史。医院(BrighamandWomensHospital)的研究人员在研究中发现，FDA在至年间批准的药物中有近三分之一上市后发生过危险性安全事件（研究人员定义，包含三类，退市、黑框警告和发布安全性通讯）。
该研究发现，FDA平均每11.7年就有三种已批准的药物因安全性问题被停止上市，而由于超强副作用和高危险性批准的带有“boxwarning”的新药物有61种，被鉴定为带有严重风险并发出安全通知的新药有59种。
说到底，FDA是由人组成的，并不是神。回看历史，在与厂商、政客的周旋中，特别是在一个个与药品有关的重大事故发生后，FDA在不断“升级换代”，完善自身的创新药评审体系。
FDA成立于年，之前美国的药品没有任何监管，药品通过广告进行销售；年要求对药品证明安全性后，才可以销售；年，要求药品不仅有安全性还要证明有效才可销售。
年，为解决艾滋病患者及其它严重疾病患者药物可及性问题，FDA建立了“expandedaccess”渠道，患者可以在药物获得批准之前提前使用试验用药。
年，FDA启动快速通道机制（FastTract），加速药物临床评估进程。由制药企业主动申请（可以在药物研发的任何阶段），FDA在收到申请后6个月内给出答复。
年，FDA设立了加速审批途径（AcceleratedApproval，AA），允许利用替代终点（surrogatemeasures）加速药物审批上市。同年设立了“优先审批”（PriorityReview）机制，缩短药物评审时间。与快速通道、加速批准不同的是，优先审评只针对审评阶段，而不加速临床试验，使90%的NDA申请，从10-12个月加快到6-8个月。
年7月9日，《FDA安全与创新法案》（FoodandDrugAdministrationSafetyandInnovationAct）正式实施，FDA第四条特别审批通道诞生，即突破性药物（BreakthroughTherapies）。
……
作为全球最大医药市场——美国的药物和医疗产品上市的最后看门人，FDA掌握着医药界的财富密码，其坚守的原则其实不多——“解决临床未满足需求”。
这句话说起来容易，也可以出自任何人口中，但真正能够了解并引领创新药潮流的可能是FDA其中为数不多的几个。而比FDA更加权威的是真实的临床用药数据，选择适合的患者、适合的适应症，确保药物的有效性、安全性，是创新药企的最高使命。
制药的目的是为患者服务，目前国内医药政策持续收紧、标准一再提高，持续向FDA等制药领域最高监管标准靠拢。
感觉仿制药做不下去、创新药太困难、小靶点\适应症没市场、大靶点\适应症太扎堆的，大部分是深陷以往套路而无法自拔的企业。任何人、任何企业都无法用以往的辉煌代替现在的平庸，唯有锐意进取与时俱进方可把握行业和时代趋势，
因为，即使当我们努力向FDA靠拢之时，这家百年老店仍在进行动态调整，无惧黑红难辨、毁誉一身。